Антиангиогенная терапия

Антиангиогенная терапия — это метод лечения злокачественных новообразований и некоторых других заболеваний, основанный на подавлении процесса ангиогенеза (образования новых кровеносных сосудов). В отличие от цитотоксической химиотерапии, которая напрямую уничтожает быстро делящиеся клетки, антиангиогенные препараты блокируют питание опухоли, лишая её кислорода и питательных веществ, что приводит к замедлению роста или регрессии опухоли. Метод относится к таргетной терапии, то есть воздействует на конкретные молекулярные мишени, связанные с опухолевым ростом.

История

Концепция антиангиогенной терапии была впервые сформулирована в 1971 году американским хирургом и учёным Джуда Фолкманом (Judah Folkman). В своей статье, опубликованной в New England Journal of Medicine, он выдвинул гипотезу, что рост солидных опухолей более 1–2 мм³ невозможен без формирования собственной сосудистой сети. Фолкман предположил, что блокирование ангиогенеза может стать эффективной стратегией лечения рака.

В 1980-х годах были идентифицированы ключевые факторы ангиогенеза, в первую очередь сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF — Vascular Endothelial Growth Factor). В 1993 году группа учёных под руководством Наполеоне Феррары (Napoleone Ferrara) из компании Genentech клонировала VEGF и продемонстрировала его роль в опухолевом ангиогенезе. Это открытие позволило разработать первый антиангиогенный препарат — бевацизумаб (торговое название «Авастин»), который был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2004 году для лечения метастатического колоректального рака.

В России препараты антиангиогенной терапии начали применяться с середины 2000-х годов. В настоящее время они входят в стандарты лечения ряда онкологических заболеваний, включая рак лёгкого, почки, яичников, а также некоторые офтальмологические патологии.

Механизм действия

Ангиогенез в норме регулируется балансом про-ангиогенных и анти-ангиогенных факторов. В опухолевой ткани этот баланс нарушается: клетки опухоли выделяют избыточное количество VEGF, который стимулирует рост эндотелия сосудов и образование новых капилляров. Эти сосуды имеют аномальное строение — они извитые, проницаемые, с неполноценной стенкой, что способствует метастазированию.

Антиангиогенные препараты действуют на разных этапах этого процесса:

• Ингибиторы VEGF (например, бевацизумаб) — моноклональные антитела, которые связывают VEGF в крови и предотвращают его взаимодействие с рецепторами на эндотелиальных клетках.
• Ингибиторы рецепторов VEGF (например, сунитиниб, сорафениб, пазопаниб) — малые молекулы, блокирующие внутриклеточные сигнальные пути, активируемые рецепторами VEGF.
• Ингибиторы других ангиогенных факторов (например, афлиберцепт — рекомбинантный белок, связывающий VEGF и плацентарный фактор роста).
• Ингибиторы матриксных металлопротеиназ (в настоящее время редко используются из-за низкой эффективности и высокой токсичности).

Классификация

По химической структуре и механизму действия антиангиогенные препараты делятся на несколько групп:

Моноклональные антитела

• Бевацизумаб (Авастин) — первый и наиболее изученный препарат. Применяется при колоректальном раке, раке лёгкого, молочной железы, почки, яичников, глиобластоме.
• Ранибизумаб (Луцентис) — фрагмент антитела, используется в офтальмологии для лечения возрастной макулярной дегенерации и диабетического макулярного отёка.

Ингибиторы тирозинкиназ (малые молекулы)

• Сунитиниб (Сутент) — при раке почки, гастроинтестинальных стромальных опухолях (GIST).
• Сорафениб (Нексавар) — при раке почки, печени, щитовидной железы.
• Пазопаниб (Вотриент) — при раке почки и саркомах мягких тканей.
• Акситиниб (Инлита) — при раке почки.
• Вандетаннб (Капрелса) — при медуллярном раке щитовидной железы.

Рекомбинантные белки

• Афлиберцепт (Залтрап, Эйлеа) — связывает VEGF и плацентарный фактор роста. Применяется при колоректальном раке и в офтальмологии.

Препараты других классов

• Талидомид и его аналоги (леналидомид, помалидомид) — иммуномодуляторы с антиангиогенным эффектом, используются при множественной миеломе.
• Интерферон-альфа — обладает слабым антиангиогенным действием, применяется при некоторых формах лейкозов и меланоме.

Применение в онкологии

Антиангиогенная терапия используется как в монорежиме, так и в комбинации с химиотерапией, лучевой терапией или иммунотерапией. Основные показания:

• Колоректальный рак — бевацизумаб в комбинации с химиотерапией (FOLFOX, FOLFIRI) улучшает выживаемость при метастатических формах.
• Рак лёгкого — бевацизумаб в комбинации с препаратами платины показан при немелкоклеточном раке лёгкого (НМРЛ) не плоскоклеточного типа.
• Рак почки — сунитиниб, пазопаниб, акситиниб, сорафениб являются стандартом первой линии терапии метастатического светлоклеточного рака почки.
• Рак яичников — бевацизумаб в комбинации с химиотерапией и в поддерживающей терапии.
• Глиобластома — бевацизумаб применяется при рецидивах.
• Гепатоцеллюлярный рак — сорафениб и ленватиниб (Ленвима) — препараты первой линии.
• Саркомы мягких тканей — пазопаниб показан при некоторых гистотипах.

Применение в офтальмологии

Антиангиогенные препараты широко используются для лечения заболеваний глаз, связанных с патологическим ростом сосудов сетчатки:

• Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) — влажная форма, при которой происходит неоваскуляризация под сетчаткой. Применяются ранибизумаб, афлиберцепт, бевацизумаб (офф-лейбл).
• Диабетический макулярный отёк — ингибиторы VEGF уменьшают отёк и улучшают остроту зрения.
• Окклюзия вен сетчатки — препараты используются для лечения макулярного отёка.

Побочные эффекты

Антиангиогенная терапия, как правило, переносится лучше, чем цитотоксическая химиотерапия, однако имеет специфические побочные эффекты, связанные с подавлением нормального ангиогенеза:

• Артериальная гипертензия — наиболее частый побочный эффект (до 30–40% пациентов), связанный с уменьшением продукции оксида азота в эндотелии.
• Протеинурия — нарушение функции почек, может приводить к нефротическому синдрому.
• Кровотечения — риск носовых, желудочно-кишечных и лёгочных кровотечений, особенно у пациентов с плоскоклеточным раком лёгкого.
• Тромбоэмболии — артериальные и венозные тромбозы, инфаркты, инсульты.
• Перфорация желудочно-кишечного тракта — редкое, но опасное осложнение, особенно при колоректальном раке.
• Заживление ран — замедление регенерации тканей, поэтому препараты отменяют за 4–6 недель до плановых операций.
• Гипотиреоз — характерен для ингибиторов тирозинкиназ (сунитиниб, сорафениб).

Критика и ограничения

Несмотря на успехи, антиангиогенная терапия имеет существенные ограничения:

• Развитие резистентности — опухоли могут переключаться на альтернативные пути ангиогенеза (например, активация фактора роста фибробластов или ангиопоэтинов). Это приводит к тому, что эффект терапии часто бывает временным.
• Отсутствие полного излечения — антиангиогенные препараты редко вызывают полную регрессию опухоли; чаще они замедляют прогрессирование.
• Токсичность — несмотря на «таргетность», препараты имеют системные побочные эффекты, которые могут быть серьёзными.
• Высокая стоимость — особенно для моноклональных антител и ингибиторов тирозинкиназ, что ограничивает их доступность в некоторых странах.
• Неэффективность при некоторых типах рака — например, при раке поджелудочной железы или меланоме антиангиогенные препараты показали минимальную активность.

Перспективы

Современные исследования направлены на преодоление резистентности и повышение эффективности антиангиогенной терапии:

• Комбинированная терапия — сочетание антиангиогенных препаратов с иммунотерапией (ингибиторами контрольных точек PD-1/PD-L1) показало синергический эффект при некоторых опухолях, например, при раке почки и гепатоцеллюлярном раке.
• Новые мишени — разрабатываются ингибиторы ангиопоэтинов (например, требананиб), фактора роста фибробластов (FGFR) и других сигнальных путей.
• Биомаркеры — ведётся поиск предиктивных маркеров, позволяющих отбирать пациентов, которые с наибольшей вероятностью ответят на терапию (например, уровень VEGF в крови, мутации в генах VHL, PBRM1).
• Антиангиогенная терапия в неоадъювантном режиме — изучается возможность применения препаратов до операции для уменьшения размеров опухоли и улучшения хирургического исхода.
• Персонализированные подходы — использование фармакогенетики для подбора доз и минимизации токсичности.

Источники

• Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med. 1971;285(21):1182-1186.
• Ferrara N. VEGF and the quest for tumour angiogenesis factors. Nat Rev Cancer. 2002;2(10):795-803.
• Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004;350(23):2335-2342.
• Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007;356(2):125-134.
• Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007;356(2):115-124.
• Jain RK. Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy. Science. 2005;307(5706):58-62.
• Клинические рекомендации Минздрава России по лечению злокачественных новообразований (2020–2024).
• Рубцова Н.А., Тюляндин С.А. Антиангиогенная терапия в онкологии: современное состояние и перспективы. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2018;7(3):52-60.