Антикоагулянтные препараты прямого действия¶
Антикоагулянты прямого действия (сокращённо АКПД, в англоязычной классификации — direct oral anticoagulants, DOAC) — группа лекарственных средств, которые избирательно и обратимо блокируют конкретный фактор свёртывания крови, обеспечивая антикоагулянтный эффект. В русскоязычной клинической практике аббревиатура «АКПД» иногда трактуется как «АКШ» (антикоагулянт шприцевой/прямого действия), однако чаще подобным сокращением обозначают антикоагулянтную терапию в целом. Препараты этой группы применяются для профилактики и лечения венозных тромбозов, профилактики инсульта при фибрилляции предсердий и лечения тромбоэмболии лёгочной артерии.
¶Классификация
К антикоагулянтам прямого действия относят препараты, воздействующие на два ключевых звена свёртывания крови:
| Группа | Мишень | Представители |
|---|---|---|
| Ингибиторы тромбина (IIа фактора) | Тромбин | Дабигатран (Прадакса) |
| Ингибиторы фактора Ха | Фактор Ха | Ривароксабан (Ксарелто), апиксабан (Эликвис), эдоксабан (Савайса), ривароксабан |
По способу применения антикоагулянты делятся на:
- Пероральные — принимаемые внутрь в виде таблеток (дабигатран, ривароксабан, апиксабан, эдоксабан);
- Парентеральные — вводимые инъекционно (фондапаринукс, бивалирудин, аргатробан).
¶Механизм действия
Препараты группы АКПД действуют избирательно, в отличие от нефракционированного гепарина, который влияет на несколько факторов свёртывания одновременно.
Ингибиторы фактора Ха связываются с активным центром свободного и связанного с протромбиназой фактора Ха, блокируя превращение протромбина в тромбин. Это снижает образование сгустка без прямого воздействия на уже сформированный тромбин.
Ингибиторы тромбина (дабигатран) необратимо связываются с активным центром тромбина, блокируя его каталитическую активность и переход фибриногена в фибрин.
¶Фармакокинетика
Для препаратов АКПД характерны:
- Быстрое начало действия — терапевтический эффект развивается в течение 1–4 часов после приёма;
- Относительно короткий период полувыведения (от 5 до 17 часов в зависимости от препарата);
- Минимальное лекарственное взаимодействие по сравнению с варфарином;
- Отсутствие необходимости в постоянном лабораторном контроле МНО (международного нормализованного отношения), хотя при определённых клинических ситуациях контроль свёртывания всё же требуется.
¶Показания
Основные клинические ситуации, в которых назначают АКПД:
- Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и хотя бы одним дополнительным фактором риска (сахарный диабет, перенесённый инсульт или ТИА, возраст старше 75 лет, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность).
- Лечение венозной тромбоэмболии — тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии, включая профилактику рецидивов.
- Профилактика венозных тромбозов у пациентов после ортопедических операций (эндопротезирование тазобедренного и коленного суставов).
- Лечение острого коронарного синдрома в составе комбинированной антитромботической терапии (ривароксабан в низкой дозе).
¶Противопоказания
Абсолютные противопоказания к назначению АКПД:
- Активные кровотечения;
- Тяжёлая почечная или печёночная недостаточность (в зависимости от препарата);
- Беременность и период грудного вскармливания;
- Повышенная чувствительность к компонентам препарата;
- Одновременный приём противогрибковых средств группы азолов или ингибиторов протеазы ВИЧ (для большинства представителей).
¶Преимущества и ограничения
Преимущества АКПД перед варфарином:
- Предсказуемый эффект без необходимости в частом лабораторном контроле;
- Более низкий риск внутричерепных кровоизлияний по данным рандомизированных исследований (RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF-TIMI 48);
- Отсутствие диетических ограничений и большого числа лекарственных взаимодействий.
Ограничения:
- Высокая стоимость по сравнению с варфарином;
- Отсутствие широко доступного специфического антидота (для дабигатрана разработан идексумаб, для ингибиторов фактора Ха — андексанет альфа, однако их доступность в разных странах различается);
- Недопустимость применения при механических клапанах сердца (в отличие от варфарина).
¶Антикоагулянты непрямого действия
Для сравнения: антикоагулянты непрямого действия (варфарин, аценокумарол, фенилин) воздействуют на синтез витамин-K-зависимых факторов свёртывания в печени. Их эффект развивается медленнее (в течение 3–5 суток), требует постоянного контроля МНО и имеет множество лекарственных и пищевых взаимодействий. Варфарин остаётся препаратом выбора при механических клапанах сердца и тяжёлой митральном стенозе.
¶История
Первый пероральный антикоагулянт прямого действия — дабигатрана этексилат — был одобрен для клинического применения в 2010 году в Европе и США. Ривароксабан получил разрешение в 2011 году, апиксабан — в 2012 году. Появление АКПД существенно изменило практику антикоагулянтной терапии, снизив нагрузку на лабораторный контроль и упростив ведение пациентов с фибрилляцией предсердий и венозными тромбозами.
Источники:
- Клинические рекомендации Российского кардиологического общества по ведению пациентов с фибрилляцией предсердий
- Рандомизированные клинические исследования RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF-TIMI 48
- Инструкции по медицинскому применению препаратов дабигатрана, ривароксабана, апиксабана
- Национальные руководства по антитромботической терапии