Антитромбин III — белок крови¶

Антитромбин III (АТ-III) — естественный антикоагулянт плазмы крови человека, гликопротеин, ингибирующий ключевые ферменты свёртывания крови, прежде всего тромбин (фактор IIa) и фактор Xa. Синтезируется преимущественно в печени, циркулирует в плазме в концентрации 0,1–0,3 мг/мл (около 200–400 мкг/мл), период полужизни составляет 2–3 суток. АТ-III относится к семейству серпинов (serine protease inhibitors) и обеспечивает около 70–80 % естественной антикоагулянтной активности плазмы.

¶Структура и биосинтез

Ген SERPINC1, кодирующий антитромбин III, расположен на длинном плече хромосомы 1 (1q23–q25) и включает 7 экзонов. Продукт гена — полипептидная цепь из 465 аминокислот, к которой присоединяются углеводные цепи (4–5 сайтов гликозилирования). Молекулярная масса белка составляет около 58 кДа. В плазме АТ-III существует преимущественно в форме одного ингибируемого тромбином конформационного состояния; небольшая доля молекул (около 10 %) находится в виде «латентной» формы с пониженной активностью.

¶Механизм действия

Антитромбин III необратимо связывается с активным центром сериновой протеазы, образуя стехиометрический 1:1 комплекс, который затем удаляется из кровотока печенью. Основные мишени АТ-III:

• Тромбин (IIa фактор) — основной субстрат, ингибирование прекращает преобразование фибриногена в фибрин;
• Фактор Xa — ингибируется с высокой эффективностью;
• Факторы IXa, XIa, XIIa — ингибируются медленнее, но вносят вклад в антикоагулянтный эффект;
• Калликреин, фактор VIIa в комплексе с тканевым фактором — дополнительные субстраты.

Ключевую роль в ускорении реакции ингибирования играет гепарин. При связывании гепариновых цепей (длина ≥ 18 сахаридов) с лизиновыми участками АТ-III конформация белка меняется, и его антикоагулянтная активность возрастает в 1000–4000 раз. Именно этот механизм лежит в основе действия препаратов гепарина.

¶Классификация дефицита АТ-III

Дефицит антитромбина III бывает врождённым и приобретённым.

¶Врождённый дефицит

Наследуется аутосомно-доминантно. Распространённость — примерно 1 на 2000–5000 человек. Выделяют два типа:

Клинически врождённый дефицит проявляется венозными тромбозами (тромбозы глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии, тромбозы мезентериальных и церебральных вен), часто в молодом возрасте и при провоцирующих факторах (хирургические вмешательства, беременность, приём оральных контрацептивов). У гомозиготных носителей тяжёлых мутаций описаны неонатальные тромбозы и летальные исходы.

¶Приобретённый дефицит

Встречается значительно чаще врождённого. Основные причины:

• Заболевания печени — нарушение синтеза (цирроз, гепатит);
• Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание (ДВС) — потребление АТ-III в зоне тромбообразования;
• Нефротический синдром — потеря АТ-III с мочой (молекула имеет небольшой размер);
• Лечение гепарином — длительная терапия приводит к снижению уровня АТ-III на 15–30 %;
• Приём L-аспарагиназы (химиотерапия) — подавление синтеза в печени;
• Беременность и пероральные контрацептивы — умеренное физиологическое снижение;
• Тромботические тромбоцитопенические пурпуры, эклампсия.

¶Лабораторная диагностика

Для оценки АТ-III определяют:

1. Антигенную концентрацию — иммунологическими методами (иммунотурбидиметрия, РНЭФ);
2. Функциональную активность — хромогенным субстратным методом (измерение скорости ингибирования тромбина или фактора Xa) или по кинетике удлинения тромбинового времени.

Референсные значения: антиген — 0,22–0,39 г/л, активность — 80–120 %.

¶Клиническое значение и терапия

Дефицит АТ-III — независимый фактор риска тромбозов, не корригируемый стандартной антикоагулянтной терапией в полной мере. При тяжёлых дефицитах и острых тромбозах применяют:

• Заместительную терапию концентратом антитромбина III — препараты, полученные из донорской плазмы (в России зарегистрирован препарат «Антитромбин III-НПК»);
• Свежезамороженную плазму — как источник АТ-III;
• Прямые антикоагулянты (гепарин низкомолекулярный, фондапаринукс) — при дефиците АТ-III их эффективность снижена, что требует тщательного мониторинга.

При врождённом дефиците рекомендуется длительная антикоагулянтная терапия после первого эпизода тромбоза, а также профилактические меры в высокорисковых ситуациях. Концентрат АТ-III применяют для быстрого восстановления уровня при острых тромбозах, в акушерстве (эклампсия, ДВС) и в хирургии у пациентов с дефицитом.

¶Интересные факты

• Активность АТ-III в плазме новорождённых составляет 40–60 % от взрослой и достигает нормы к 6 месяцам жизни — это одна из причин физиологической склонности новорождённых к тромбозам при патологии.
• Уровень АТ-III снижается при приёме оральных контрацептивов на 15–20 %, что объясняет повышенный риск венозных тромбозов у женщин, использующих эти препараты.
• Мутации гена SERPINC1 описаны более чем в 200 вариантах, что отражает генетическое гетерогенность врождённого дефицита.

Источники:

• Гаврилов В. А., Агаджанян С. М. «Нарушения гемостаза в клинической практике»
• Кудряшов Б. А. «Биологические проблемы регуляции текучести крови и свёртывания»
• Справочник по лабораторной диагностике: клиническая гемостазиология
• Рекомендации РМО (Российского общества гемостазиологов) по диагностике и лечению врождённых тромбофилий
• Национальные рекомендации по антитромботической терапии (раздел венозных тромбоэмболий)