Делеция — вырождение генетического материала¶

Делеция — это тип хромосомной мутации, при котором происходит потеря участка хромосомы: одного или нескольких нуклеотидов, гена либо их группы. Делеции относятся к числу структурных перестроек хромосом и являются одной из наиболее распространённых форм генетических изменений, встречающихся как в природных популяциях, так и в лабораторных условиях. В зависимости от масштаба потери участка генома выделяют микро- и макроделеции; первые затрагивают от одного нуклеотида до нескольких тысяч пар оснований, вторые — значительные участки хромосом, видимые при цитологическом анализе.

¶Классификация

Делеции классифицируют по нескольким признакам.

По размеру потери:

• Точечные делеции — потеря одного или нескольких нуклеотидов. Если число нуклеотидов кратно трём, рамка чтения сохраняется, и в белок встраивается укороченная аминокислотная последовательность; если нет — возникает сдвиг рамки (фреймшифт), что обычно приводит к образованию заведомо неработоспособного белка.
• Микроделеции — потеря участка длиной от сотен до тысяч пар оснований, часто затрагивающая один ген или его часть.
• Макроделеции — потеря крупных участков хромосомы, обнаруживаемая при микроскопии метафазных хромосом.

По положению на хромосоме:

• Терминальные делеции — утрата концевого участка хромосомы, что неизбежно ведёт к потере теломеры и делает хромосому нестабильной.
• Интерстициальные делеции — потеря участка из внутренней части хромосомы, при которой оба конца сохраняются.

По числу затронутых хромосом:

• Гомозиготные делеции — потеря участка в обеих гомологичных хромосомах; обычно летальны для эмбриона.
• Гетерозиготные делеции — потеря участка только в одной из гомологичных хромосом; чаще совместимы с жизнью, но могут проявляться патологическими признаками.

¶Механизмы возникновения

Делеции формируются несколькими основными механизмами.

Неровный кроссинговер. При мейозе гомологичные хромосомы выстраиваются в пары, и между ними происходят обмены участками. Если участки гомологии смещены относительно друг друга (например, из-за наличия повторяющихся последовательностей), кроссинговер может произойти не между одинаковыми локусами, в результате чего одна хромосома получает делецию, а вторая — дупликацию.

Репликативный слайп (скольжение репликативной полимеразы). При репликации ДНК полимераза может «соскользнуть» на повторяющуюся последовательность, что приводит к пропуску участка в новой цепи. Этот механизм особенно активен в области гомополимерных последовательностей (например, тринуклеотидных повторов).

Ошибки репарации ДНК. Механизм репарации с вырезанием основания (base excision repair) и репарации с вырезанием нуклеотида (nucleotide excision repair) при определённых условиях могут удалять слишком длинный участок, оставляя после себя делецию.

Двойнолинейные разрывы. Разрывы обеих цепей ДНК, возникающие под действием ионизирующего излучения, рентгеновских лучей или химических мутагенов, при неудачном восстановлении могут приводить к потере участка между точками разрыва.

¶Проявление у организмов

У диплоидных организмов гетерозиготные делеции часто не вызывают видимых изменений фенотипа, если сохранился хотя бы один рабочий аллель гена. Однако делеции крупных участков хромосомы могут затрагивать несколько генов сразу и проявляться комплексом симптомов.

Примеры делеций-ассоциированных заболеваний у человека:

• Синдром Вольфа — Хиршхорна — делеция короткого плеча хромосомы 4 (4p16.3), характеризуется задержкой умственного и физического развития, чертами лица («гиптелоризм», выступающий лоб).
• Синдром Ди Джорджа — делеция участка 22q11.2, проявляется иммунодефицитом, пороками сердца, аномалиями развития щитовидной железы.
• Синдром Ангельмана — делеция участка 15q11-q13, сопровождается тяжёлой умственной отсталостью, атаксией, характерным смехом.
• Синдром Прадера — Вилли — делеция того же участка 15q11-q13, но со стороны отцовской хромосомы, проявляется ожирением, гипотонией, умственной отсталостью.

У растений делеции могут приводить к изменению окраски цветков, размера плодов и другим декоративным или хозяйственно ценным признакам. В селекции делеции используются для выведения сортов с изменённым набором хромосом (например, при создании гаплоидных линий).

¶Делеции в медицине и биотехнологии

Диагностика делеций основана на нескольких методах:

• Кариотипирование — обнаружение макроделеций при микроскопии хромосом.
• Флюоресцентная гибридизация in situ (FISH) — использование меченых зондов для обнаружения делеций конкретных участков.
• Хромосомный микромассивный анализ (CMA) — позволяет выявить микро делеции и дупликации по всему геному.
• Секвенирование нового поколения (NGS) — обнаруживает точечные делеции и делеции малого размера.

В генной инженерии делеции целенаправленно вносятся с помощью систем CRISPR-Cas9, TALEN и цинковых пальцев для изучения функций генов и создания моделей заболеваний. Удаление (нокаут) гена путём делеции позволяет установить его роль в развитии организма.

¶Интересные факты

• Делеции могут быть полезны: утрата участка, кодирующего рецептор к вирусу, делает клетку невосприимчивой к заражению. Известен случай с делецией в гене CCR5, которая обеспечила естественный иммунитет к ВИЧ у одного из пациентов («берлинский пациент»).
• В геноме человека около 5 % последовательностей представляет собой копии генов, возникшие в результате дупликаций, а делеции являются обратным процессом, уравновешивающим размер генома.
• Тринуклеотидные повторные расстройства (болезнь Хантингтона, миотоническая дистрофия) связаны с делециями и дупликациями в области повторов.

¶Источники

• Алябьева Е. С. «Генетика человека»
• Пирогов В. Н., Шабалина Е. В. «Генетика»
• Медицинская генетика: учебное пособие / под ред. Н. П. Кулешова
• Alberts B. et al. Molecular Biology of the Cell
• Strachan T., Read A. P. Human Molecular Genetics