Долутегравир как антиретровирусный препарат¶

Долутегравир — синтетическое противовирусное лекарственное средство, относящееся к классу ингибиторов интегразы ВИЧ. Применяется в составе комбинированной антиретровирусной терапии (АРТ) для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых, подростков и детей. Отличается высокой вирусологической эффективностью, низкой частотой нежелательных реакций и удобным режимом приёма — один раз в сутки независимо от приёма пищи.

¶История создания

Долутегравир был разработан британской фармацевтической компанией ViiV Healthcare (совместное предприятие GlaxoSmithKline, Pfizer и Shionogi). Молекула стала результатом целенаправленного поиска ингибиторов интегразы второго поколения, лишённых недостатков ралтегравира — низкого барьера к формированию резистентности и необходимости приёма дважды в сутки.

Клинические испытания программы SPRING и последующие исследования SINGLE, FLAMINGO и ARIA подтвердили превосходство долутегравира над рядом предшествующих схем. В 2013 году препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), а в 2014 году — Европейским агентством по лекарственным средствам. В России регистрация состоялась в 2015 году; с этого времени препарат включён в клинические рекомендации и перечни жизненно необходимых лекарственных препаратов.

¶Механизм действия

ВИЧ для размножения встраивает свою ДНК в геном клетки-хозяина. Ключевой фермент этого процесса — интегрза, осуществляющая две реакции: 3'-обработку концов вирусной ДНК и цепную реакцию переноса нити (strand transfer). Долутегравир связывается с активным центром интегразы и блокирует стадию переноса нити, препятствуя интеграции провирусной ДНК в хромосому. В результате вирусный цикл прерывается до формирования устойчивого провируса.

Препарат обладает высокой селективностью к интегразе ВИЧ и не угнетает человеческие ферменты, что объясняет его хорошую переносимость. Он активен в отношении большинства штаммов ВИЧ-1, включая варианты, устойчивые к некоторым другим классам препаратов.

¶Формы выпуска и дозирование

Основная форма — таблетки, покрытые плёночной оболочкой, содержащие 50 мг долутегравира натрия. Стандартная доза для взрослых — 50 мг один раз в сутки. У детей дозировка рассчитывается по массе тела; существуют диспергируемые таблетки для педиатрического применения.

Долутегравир выпускается как самостоятельный препарат (торговое наименование «Тивикай») и в составе комбинированных схем с другими антиретровирусными средствами (например, с абакавиром и ламивудином или с тенофовиром и эмтрицитабином). В 2020-х годах получили распространение инъекционные формы пролонгированного действия на основе долутегравира и каботегравира.

¶Применение

Долутегравир входит в состав предпочтительных схем первой линии АРТ согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения и российским клиническим протоколам. Его назначают как пациентам, ранее не получавшим лечения, так и при смене терапии из-за непереносимости или неэффективности предыдущих режимов.

Препарат применяется при лечении взрослых, подростков и детей старше определённого возраста, а также в схемах постконтактной профилактики. Благодаря высокой эффективности и низкой токсичности долутегравир рассматривается как один из базовых компонентов современной АРТ.

¶Эффективность и безопасность

В клинических исследованиях долутегравир демонстрировал подавление вирусной нагрузки до неопределяемого уровня у значительной доли пациентов уже через 48 недель терапии. Частота вирусологической неудачи при его использовании ниже, чем у ряда сравнительных схем на основе ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.

Наиболее частые нежелательные явления — головная боль, тошнота, бессонница, утомляемость; они обычно слабо выражены и не требуют отмены. Редко регистрируются реакции гиперчувствительности, требующие прекращения приёма. Препарат не требует коррекции дозы при умеренной почечной или печёночной недостаточности, что упрощает его применение у коморбидных пациентов.

¶Лекарственные взаимодействия

Долутегравир метаболизируется преимущественно путём глюкуронидации с участием фермента UGT1A1. Сильные индукторы этого фермента, например рифампицин, снижают концентрацию препарата в крови и требуют увеличения дозы. Антациды и препараты, содержащие поливалентные катионы (кальций, магний, железо, алюминий), уменьшают всасывание долутегравира, поэтому их приём разводят во времени.

По сравнению с ранними ингибиторами интегразы долутегравир имеет более благоприятный профиль взаимодействий, что делает его удобным компонентом сложных схем.

¶Резистентность

Барьер к формированию устойчивости у долутегравира выше, чем у ралтегравира и элвитегравира. Мутации, снижающие чувствительность вируса, возникают реже и обычно сопровождаются снижением приспособленности вируса. Тем не менее при несоблюдении режима приёма возможно появление резистентных штаммов, что требует регулярного мониторинга вирусной нагрузки.

¶Значение и место в терапии

Долутегравир считается одним из наиболее эффективных и удобных антиретровирусных препаратов своего класса. Его внедрение изменило подходы к первой линии АРТ, позволив отказаться от менее переносимых схем. Широкое применение препарата в мире и в России способствовало улучшению приверженности лечению и снижению смертности среди людей, живущих с ВИЧ.

Препарат включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов РФ, а также в рекомендации ВОЗ как компонент предпочтительных схем лечения.

Источники: клинические рекомендации по ВИЧ-инфекции, материалы FDA и EMA, публикации ВОЗ, данные программы SPRING, инструкции по медицинскому применению препарата Тивикай.