Эмицизумаб: биспецифическое антитело при гемофилии¶

Эмицизумаб — рекомбинантное гуманизированное биспецифическое моноклональное антитело, предназначенное для профилактического лечения гемофилии A (врождённого дефицита фактора свёртывания крови VIII) у пациентов с ингибиторной формой заболевания и без неё. Препарат имитирует функцию активированного фактора VIII (FVIIIa), связывая активированные факторы IXa и X, что восстанавливает каскад коагуляции независимо от наличия ингибиторов к нативному фактору VIII. Эмицизумаб выпускается под торговой маркой «Гемлибра» (производитель — швейцарская компания Roche) и применяется в виде подкожных инъекций.

¶Механизм действия

В норме свёртывание крови требует образования комплекса «внутренней теназы», в котором фактор VIIIa выступает кофактором для фактора IXa, активирующего фактор X. У пациентов с гемофилией A дефицит или дисфункция FVIII нарушает этот этап, приводя к неконтролируемым кровотечениям. Эмицизумаб не имеет гомологии с фактором VIII, но структурно представляет собой антитело с двумя различными антигенсвязывающими участками: один распознаёт фактор IXa, другой — фактор X. Сближая эти два белка, молекула воспроизводит пространственную организацию естественного кофактора, что обеспечивает достаточную генерацию тромбина.

Ключевое отличие эмицизумаба от заместительной терапии — отсутствие зависимости от уровня ингибиторов (аллоантител к FVIII), которые нейтрализуют вводимый концентрат. Препарат не связывается с FVIII и не распознаётся иммунной системой пациента, поэтому эффективен даже при высоком титре ингибиторов.

¶История разработки

Разработка эмицизумаба началась в 2010-х годах в исследовательском центре Roche (Genentech). Молекула была сконструирована с использованием технологии «knobs-into-holes» для корректного спаривания тяжёлых цепей двух разных специфичностей. В 2017 году препарат получил ускоренное одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения взрослых пациентов с гемофилией A с ингибиторами. В 2018 году показания расширены на пациентов без ингибиторов, а также на детей. В России препарат зарегистрирован и включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП).

¶Клинические исследования

Эффективность эмицизумаба подтверждена в международных исследованиях HAVEN 1–4. В исследовании HAVEN 1 (пациенты с ингибиторами) годовая частота кровотечений (ABR) на фоне профилактики составила 2,9 против 23,3 в группе без профилактики. В исследовании HAVEN 3 (пациенты без ингибиторов) ABR составила 1,5 при профилактике один раз в неделю и 1,3 — раз в две недели, по сравнению с 38,2 в группе без лечения. У 63–80% пациентов наблюдалось полное отсутствие спонтанных кровотечений. В педиатрическом исследовании HAVEN 2 (дети с ингибиторами) ABR составила 0,3, при этом 77% участников не имели ни одного кровотечения.

¶Режим дозирования и применение

Эмицизумаб вводится подкожно. Схема включает нагрузочную дозу 3 мг/кг один раз в неделю в течение четырёх недель, затем поддерживающую дозу 1,5 мг/кг раз в неделю, 3 мг/кг раз в две недели или 6 мг/кг раз в четыре недели. Препарат применяется длительно, в режиме профилактики. Раствор готов к использованию, не требует разведения. Пациенты и лица, осуществляющие уход, могут проводить инъекции самостоятельно после обучения.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее серьёзным нежелательным явлением является тромботическая микроангиопатия и тромбозы, зафиксированные при одновременном применении эмицизумаба с активированным протромбиновым комплексным концентратом (aPCC) в суммарной дозе более 100 ЕД/кг/сут в течение 24 часов. В связи с этим при прорывных кровотечениях рекомендуется использовать концентраты фактора VIII или рекомбинантный фактор VIIa, избегая высоких доз aPCC. Частыми побочными эффектами (частота более 10%) являются реакции в месте инъекции, головная боль и артралгия. Противопоказание — гиперчувствительность к действующему веществу или вспомогательным компонентам. Безопасность применения при беременности и лактации не установлена.

¶Значение в терапии гемофилии

Эмицизумаб стал первой не-заместительной терапией для гемофилии A, изменив подход к лечению: вместо восполнения недостающего фактора препарат восстанавливает коагуляционный каскад альтернативным путём. Преимущества включают подкожный путь введения (в отличие от внутривенных инфузий), длительный интервал между дозами, эффективность при ингибиторах и низкую иммуногенность. Ограничения — необходимость регулярных инъекций (не излечивает, а контролирует гемостаз) и высокая стоимость терапии.

¶Интересные факты

• Эмицизумаб — первое биспецифическое антитело, одобренное для лечения врождённого нарушения свёртывания крови.
• Молекула не содержит фрагментов фактора VIII, что исключает развитие новых ингибиторов.
• В 2019 году Всемирная организация здравоохранения включила эмицизумаб в Примерный перечень основных лекарственных средств.

¶Источники

• Oldenburg J., Mahlangu J. N., Kim B. et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors // New England Journal of Medicine, 2017.
• Mahlangu J., Oldenburg J., Paz-Priel I. et al. Emicizumab Prophylaxis in Patients with Hemophilia A without Inhibitors // New England Journal of Medicine, 2018.
• Инструкция по медицинскому применению препарата Гемлибра (эмицизумаб), Roche.
• Государственный реестр лекарственных средств РФ.