ГАМК-C рецепторы

ГАМК-C рецепторы — это класс ионотропных рецепторов (лиганд-зависимых ионных каналов) к гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК), основному тормозному нейромедиатору центральной нервной системы у млекопитающих. Относятся к семейству Cys-петлевых рецепторов, наряду с ГАМК-A, никотиновыми ацетилхолиновыми, глициновыми и серотониновыми (5-HT3) рецепторами. ГАМК-C рецепторы образуют хлор-ионные каналы, активация которых приводит к гиперполяризации мембраны нейрона и снижению его возбудимости. Отличаются от ГАМК-A рецепторов фармакологическим профилем, кинетикой и субъединичным составом. В современной классификации Международного союза фармакологов (IUPHAR) ГАМК-C рецепторы часто рассматриваются как подтип ГАМК-A рецепторов (ρ-содержащие ГАМК-A рецепторы), однако исторически и функционально они выделяются в отдельную группу.

История открытия

Первые указания на существование рецепторов ГАМК, отличных от классических ГАМК-A и ГАМК-B, были получены в 1970–1980-х годах при изучении сетчатки глаза позвоночных. В 1986 году группа исследователей под руководством Х. Борманна (H. Bormann) и Дж. Фейгенспана (J. Feigenspan) в экспериментах на изолированных клетках сетчатки обнаружила, что ГАМК вызывает хлорный ток, который не блокируется бикукуллином (антагонистом ГАМК-A рецепторов) и не потенцируется бензодиазепинами. Этот феномен был назван «ГАМК-C-ответом». В 1990-х годах были клонированы гены, кодирующие субъединицы ρ1, ρ2 и ρ3, которые образуют функциональные ГАМК-C рецепторы при гомомерной или гетеромерной сборке. Термин «ГАМК-C» был предложен в 1991 году для обозначения рецепторов, нечувствительных к бикукуллину и баклофену (агонисту ГАМК-B).

Структура и субъединичный состав

ГАМК-C рецепторы являются пентамерными белками, собранными из пяти субъединиц, образующих центральную пору. В отличие от ГАМК-A рецепторов, которые собираются из комбинаций субъединиц α, β, γ, δ, ε, θ, π, ГАМК-C рецепторы состоят исключительно из субъединиц ρ (rho). У млекопитающих идентифицированы три гена, кодирующих ρ-субъединицы:

• GABRR1 — кодирует субъединицу ρ1.
• GABRR2 — кодирует субъединицу ρ2.
• GABRR3 — кодирует субъединицу ρ3.

Каждая ρ-субъединица имеет типичную для Cys-петлевых рецепторов топологию: крупный внеклеточный N-концевой домен, содержащий дисульфидный мостик (Cys-петлю), четыре трансмембранных домена (M1–M4), и внутриклеточную петлю между M3 и M4. Внеклеточный домен формирует сайты связывания ГАМК. Пентамер может быть гомомерным (например, ρ1₅) или гетеромерным (например, ρ1₃ρ2₂). Гетеромерные рецепторы обладают несколько иными кинетическими и фармакологическими свойствами.

Распространение в тканях

ГАМК-C рецепторы экспрессируются преимущественно в нейронах сетчатки глаза, где они локализованы на биполярных клетках, горизонтальных клетках и ганглиозных клетках. В меньших количествах они обнаружены в некоторых других отделах центральной нервной системы: гиппокампе, таламусе, гипоталамусе, мозжечке, а также в спинном мозге. Вне нервной системы ρ-субъединицы выявлены в клетках поджелудочной железы, кишечника, яичек и плаценты, однако их функциональная роль в этих тканях изучена недостаточно.

Функциональные свойства

Ионная селективность и проводимость

ГАМК-C рецепторы, как и ГАМК-A, селективно проводят анионы хлора (Cl⁻). При связывании ГАМК канал открывается, и ионы хлора движутся по электрохимическому градиенту. В большинстве зрелых нейронов это приводит к гиперполяризации мембраны и торможению. Одиночная проводимость канала составляет около 7–12 пС (пикосименс), что ниже, чем у типичных ГАМК-A рецепторов (20–30 пС).

Кинетика

ГАМК-C рецепторы характеризуются медленной кинетикой активации и деактивации по сравнению с ГАМК-A рецепторами. Время открытия канала может составлять десятки миллисекунд, а десенситизация (снижение чувствительности при длительном воздействии агониста) выражена слабо. Это позволяет ГАМК-C рецепторам обеспечивать длительное, тоническое торможение в сетчатке, в отличие от фазического торможения, опосредованного ГАМК-A рецепторами.

Аффинность к ГАМК

ГАМК-C рецепторы обладают более высокой аффинностью к ГАМК (EC₅₀ около 1–3 мкМ), чем ГАМК-A рецепторы (EC₅₀ около 10–50 мкМ). Это означает, что они активируются при более низких концентрациях нейромедиатора.

Фармакология

Фармакологический профиль ГАМК-C рецепторов существенно отличается от ГАМК-A и ГАМК-B.

Агонисты

• ГАМК — эндогенный агонист.
• Мусцимол — агонист ГАМК-A и ГАМК-C рецепторов (с меньшей эффективностью на ρ-субъединицах).
• Транс-4-амино-2-кротоновая кислота (TACA) — селективный агонист ГАМК-C рецепторов (в 10–100 раз активнее на ρ-субъединицах, чем на ГАМК-A).
• Цис-4-амино-2-кротоновая кислота (CACA) — слабый агонист ГАМК-C, часто используется в экспериментах.

Антагонисты

• Бикукуллин — не действует на ГАМК-C рецепторы (отличительная черта).
• Пикротоксин — неконкурентный антагонист (блокирует хлорный канал) для ГАМК-A и ГАМК-C рецепторов.
• TPMPA (1,2,5,6-тетрагидропиридин-4-ил)метилфосфиновая кислота — селективный конкурентный антагонист ГАМК-C рецепторов.
• SR-95531 (габазин) — антагонист ГАМК-A, но слабый антагонист ГАМК-C.

Модуляторы

ГАМК-C рецепторы не модулируются бензодиазепинами, барбитуратами, нейростероидами и этанолом (в отличие от ГАМК-A рецепторов). Это делает их уникальной мишенью для фармакологического воздействия без побочных эффектов, связанных с модуляцией ГАМК-A рецепторов.

Физиологическая роль

Сетчатка глаза

Основная функция ГАМК-C рецепторов — участие в обработке зрительной информации в сетчатке. Они расположены на терминалях биполярных клеток и обеспечивают пресинаптическое торможение, регулируя высвобождение глутамата. ГАМК-C рецепторы также участвуют в формировании рецептивных полей ганглиозных клеток и в адаптации к освещению. Благодаря медленной кинетике, они опосредуют длительное торможение, необходимое для временной и пространственной обработки сигналов.

Другие отделы ЦНС

В гиппокампе и таламусе ГАМК-C рецепторы могут участвовать в регуляции синаптической пластичности и ритмической активности. В спинном мозге они обнаружены в нейронах дорсального рога, где могут модулировать болевую чувствительность.

Периферические ткани

В поджелудочной железе ρ-субъединицы обнаружены на β-клетках островков Лангерганса, где ГАМК может ингибировать секрецию инсулина. В кишечнике ГАМК-C рецепторы могут участвовать в регуляции моторики.

Клиническое значение и перспективы

Глазные заболевания

Учитывая высокую экспрессию ГАМК-C рецепторов в сетчатке, они рассматриваются как потенциальная мишень для лечения заболеваний глаз, таких как глаукома, диабетическая ретинопатия и возрастная макулярная дегенерация. Антагонисты ГАМК-C рецепторов (например, TPMPA) могут увеличивать высвобождение глутамата из биполярных клеток, что потенциально улучшает передачу сигнала при дегенеративных изменениях.

Неврологические расстройства

Исследования на животных моделях показывают, что ГАМК-C рецепторы могут быть вовлечены в патогенез эпилепсии, шизофрении, тревожных расстройств и нарушений памяти. Однако данные ограничены, и клинические разработки находятся на ранних стадиях.

Разработка лекарств

Селективные лиганды ГАМК-C рецепторов (агонисты и антагонисты) могут найти применение в офтальмологии, неврологии и эндокринологии. Преимуществом является отсутствие модуляции бензодиазепиновым сайтом, что снижает риск седации, привыкания и синдрома отмены.

Сравнение с другими ГАМК-рецепторами

Интересные факты

• ГАМК-C рецепторы являются эволюционно древними: ρ-подобные субъединицы обнаружены у беспозвоночных (например, у нематоды Caenorhabditis elegans и плодовой мушки Drosophila melanogaster).
• В сетчатке млекопитающих ГАМК-C рецепторы составляют до 30–40% всех ГАМК-рецепторов.
• Мутации в гене GABRR1 у человека ассоциированы с некоторыми формами наследственной ночной слепоты и нарушениями цветового зрения.
• ГАМК-C рецепторы нечувствительны к алкоголю, что делает их уникальной мишенью для разработки лекарств, не вызывающих алкоголь-подобных эффектов.

Источники

• Bormann, J., & Feigenspan, A. (1995). GABAC receptors. Trends in Neurosciences, 18(12), 515–519.
• Enz, R. (2001). GABAC receptors: a molecular view. Biological Chemistry, 382(8), 1111–1122.
• Johnston, G. A. R. (1996). GABAC receptors: relatively simple transmitter-gated ion channels? Trends in Pharmacological Sciences, 17(9), 319–323.
• Chebib, M., & Johnston, G. A. R. (1999). The 'ABC' of GABA receptors: a brief review. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, 26(11), 937–940.
• Zhang, D., Pan, Z. H., & Lipton, S. A. (1995). Homomeric ρ1 GABA receptors: molecular and functional characterization. Journal of Neuroscience, 15(5), 3679–3687.
• IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology: GABAA receptors (including ρ subunits).