Ганцикловир — противовирусный препарат¶

Ганцикловир — синтетический противовирусный препарат, производное нуклеозида гуанина, применяемый преимущественно для лечения и профилактики заболеваний, вызванных цитомегаловирусом (ЦМВ). Относится к группе аналогов нуклеозидов и является одним из базовых средств системной противовирусной терапии у пациентов с ослабленным иммунитетом.

¶История и разработка

Ганцикловир был синтезирован в 1980-х годах в исследовательских лабораториях компании Syntex (США) под рабочим названием DHPG (9-(1,3-дигидрокси-2-пропоксиметил)гуанин). Препарат показал высокую активность в отношении цитомегаловируса, что было принципиально важно, поскольку на тот момент эффективных средств против этого возбудителя практически не существовало. В 1988 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило ганцикловир для лечения ЦМВ-ретинита у пациентов с синдромом приобретённого иммунодефицита. Позднее появилась пероральная форма, а также имплант для интравитреального введения. В России препарат зарегистрирован под международным непатентованным наименованием «ганцикловир» и выпускается в форме лиофилизата для приготовления раствора для инфузий.

¶Механизм действия

Ганцикловир представляет собой аналог гуанозина. Внутри инфицированной клетки он фосфорилируется вирусной протеинкиназой (продуктом гена UL97 цитомегаловируса) до монофосфата, а затем клеточными киназами — до активного трифосфата. Активная форма конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и встраивается в синтезируемую цепь вирусной ДНК, вызывая её преждевременное обрывание. Поскольку первичное фосфорилирование обеспечивается преимущественно вирусным ферментом, препарат действует избирательно на инфицированные клетки, что снижает, но не исключает токсичность для здоровых тканей.

¶Спектр активности

Основная мишень ганцикловира — цитомегаловирус человека. Кроме того, он активен в отношении:

вируса простого герпеса 1-го и 2-го типов (HSV-1, HSV-2);
вируса ветряной оспы и опоясывающего герпеса (VZV);
вируса Эпштейна — Барр (EBV);
вируса герпеса человека 6-го и 8-го типов;
в экспериментальных условиях — некоторых других ДНК-содержащих вирусов.

¶Применение

Клинические показания к применению ганцикловира включают:

лечение ЦМВ-ретинита у пациентов с иммунодефицитом;
лечение и профилактику ЦМВ-инфекции у реципиентов солидных органов и гемопоэтических стволовых клеток;
терапию ЦМВ-колита, эзофагита, пневмонита и других висцеральных форм инфекции;
профилактику ЦМВ-заболевания у ВИЧ-инфицированных с низким уровнем CD4-лимфоцитов;
иногда — при тяжёлых формах инфекции, вызванной вирусом Эпштейна — Барр.

Препарат вводят внутривенно капельно (основной путь), перорально (в поддерживающей терапии) либо локально — в виде интравитреального импланта или инъекций при офтальмологической патологии.

¶Дозирование и формы

Стандартная индукционная доза при внутривенном введении составляет 5 мг/кг каждые 12 часов, поддерживающая — 5 мг/кг в сутки или перорально по 1000 мг три раза в сутки. Дозу корректируют при нарушении функции почек, поскольку выведение препарата происходит преимущественно через почки. В России распространены формы лиофилизата для инфузий и таблеток; в офтальмологии применяется имплант с замедленным высвобождением.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции:

нейтропения и тромбоцитопения (гематотоксичность — основной ограничивающий фактор);
анемия;
нарушение функции почек;
лихорадка, сыпь, диарея, тошнота;
головная боль, спутанность сознания, судороги;
местные реакции при внутривенном введении.

Из-за миелосупрессивного действия ганцикловир требует регулярного контроля формулы крови, особенно у пациентов, получающих одновременно зидовудин или другие цитотоксические средства.

¶Лекарственные взаимодействия

Ганцикловир усиливает токсичность зидовудина, диданозина и ряда противоопухолевых препаратов в отношении костного мозга. Совместное применение с пробенецидом повышает концентрацию ганцикловира в крови. Сочетание с нефротоксичными средствами (аминогликозиды, амфотерицин B, циклоспорин) увеличивает риск поражения почек. При одновременном приёме с имипенемом-циластатином описан риск судорог.

¶Резистентность

Устойчивость цитомегаловируса к ганцикловиру связана с мутациями в генах UL97 (киназа) и UL54 (ДНК-полимераза). Резистентные штаммы чаще выявляются у пациентов с длительной терапией и глубоким иммунодефицитом. В таких случаях применяют альтернативные препараты — фоскарнет, цидофовир, а в последние годы — летермовир и марибавир.

¶Особые указания

Препарат противопоказан при выраженной нейтропении и тромбоцитопении, а также в период беременности и кормления грудью. Ганцикловир обладает потенциальным канцерогенным и тератогенным действием в экспериментах на животных, поэтому при лечении требуется надёжная контрацепция у пациентов обоих полов. В педиатрии применяется по жизненным показаниям с осторожностью.

¶Значение

Ганцикловир остаётся одним из ключевых препаратов в арсенале противовирусной терапии цитомегаловирусной инфекции, особенно у трансплантологических и онкогематологических пациентов. Его внедрение существенно снизило смертность от ЦМВ-болезни, хотя применение ограничено токсичностью и необходимостью парентерального введения. Дальнейшее развитие направления связано с поиском менее токсичных аналогов и препаратов с иным механизмом действия.

Источники: инструкции по медицинскому применению ганцикловира; руководства по противовирусной терапии; данные FDA; публикации по цитомегаловирусной инфекции в рецензируемых медицинских журналах.