Ген CYP1A2 и метаболизм кофеина¶

CYP1A2 — это ген, кодирующий одноимённый фермент цитохрома P450 1A2, который играет ключевую роль в метаболизме ксенобиотиков и ряда эндогенных соединений. У человека CYP1A2 отвечает за окислительный метаболизм примерно 5–10 % всех используемых лекарственных препаратов, а также является основным ферментом биотрансформации кофеина, определяя скорость его выведения из организма.

¶Структура и локализация гена

Ген CYP1A2 расположен на длинном плече 15-й хромосомы в локусе 15q24.1. Он относится к суперсемейству генов цитохрома P450 и имеет длину около 7,8 тысяч пар оснований, включая два экзона и один интрон. Белок, кодируемый геном, состоит из 515 аминокислотных остатков и локализуется преимущественно в мембранах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов — клеток печени.

Экспрессия гена CYP1A2 регулируется несколькими транскрипционными факторами, среди которых важнейшую роль играет арил-углеводородный рецептор (AhR). Активация AhR происходит при связывании с полициклическими ароматическими углеводородами, что объясняет индукцию фермента под воздействием табачного дыма, жареного мяса и некоторых других факторов.

¶Роль в метаболизме кофеина

Кофеин (1,3,7-триметилксантин) метаболизируется в печени преимущественно под действием CYP1A2. Фермент катализирует две основные реакции: N-3-деметилирование с образованием параксантина (1,7-диметилксантина) и, в меньшей степени, N-1-деметилирование с образованием теобромина. Параксантин составляет около 80–85 % всех метаболитов кофеина и далее превращается в ураты и другие соединения.

Активность CYP1A2 напрямую определяет клиренс кофеина — период его полувыведения у взрослых здоровых людей варьирует от 2,5 до 10 часов. Различия в активности фермента объясняют индивидуальную чувствительность к кофеину: лица с высокой активностью CYP1A2 метаболизируют кофеин быстро и испытывают менее выраженные и продолжительные стимулирующие эффекты, тогда как у «медленных» метаболизаторов кофеин задерживается в организме дольше, что может приводить к бессоннице, тревожности и учащённому сердцебиению даже после умеренного потребления.

¶Генетический полиморфизм

В гене CYP1A2 описано множество однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), однако наиболее изученным является вариант rs762551 (аллель 1A/1F), расположенный в интронной области. Генотип 1A/1A ассоциирован с «быстрым» фенотипом метаболизма, тогда как носители аллеля 1F (1A/1F или 1F/*1F) характеризуются сниженной индуцибельностью фермента и, соответственно, более медленным метаболизмом кофеина.

Распределение генотипов существенно различается между популяциями. В европейских популяциях частота «медленного» аллеля *1F составляет около 30–40 %, в то время как в азиатских популяциях она может достигать 50–60 %. Помимо rs762551, на активность фермента влияют и другие полиморфизмы, однако их клиническая значимость изучена в меньшей степени.

¶Факторы, влияющие на активность

Активность CYP1A2 подвержена значительной межиндивидуальной вариабельности, обусловленной не только генетикой, но и внешними факторами. Индукторами фермента являются табачный дым, жареная пища, брокколи, крестоцветные овощи и некоторые лекарственные препараты (например, омепразол). Ингибирующее действие оказывают эстрогены (в том числе оральные контрацептивы), флувоксамин, ципрофлоксацин и грейпфрутовый сок.

Курение способно повышать активность CYP1A2 на 40–70 %, что приводит к ускоренному метаболизму кофеина и ряда лекарств у курильщиков. Напротив, приём гормональных контрацептивов снижает активность фермента примерно на 30 %, что может усиливать эффекты кофеина и увеличивать риск побочных реакций на некоторые препараты.

¶Клиническое значение

Определение генотипа CYP1A2 и фенотипической активности фермента имеет практическое значение в персонализированной медицине. В частности, носителям «медленного» варианта рекомендуется ограничивать потребление кофеина для снижения риска артериальной гипертензии и сердечно-сосудистых осложнений. Исследования показывают, что у таких лиц употребление более 3–4 чашек кофе в день ассоциировано с повышением риска инфаркта миокарда, тогда как у «быстрых» метаболизаторов подобной связи не выявлено.

Кроме того, CYP1A2 участвует в метаболизме таких лекарственных средств, как клозапин, оланзапин, теофиллин, такрин и парацетамол. Корректировка доз этих препаратов с учётом активности CYP1A2 позволяет повысить эффективность терапии и снизить риск токсических эффектов.

¶Источники

• Thorn C. F., Aklillu E., Klein T. E., Altman R. B. PharmGKB summary: caffeine pathway. Pharmacogenetics and Genomics, 2012.
• Cornelis M. C., El-Sohemy A., Kabagambe E. K., Campos H. Coffee, CYP1A2 genotype, and risk of myocardial infarction. JAMA, 2006.
• Sachse C., Brockmöller J., Bauer S., Roots I. Functional significance of a C→A polymorphism in intron 1 of the CYP1A2 gene. British Journal of Clinical Pharmacology, 1999.
• Zhou S. F., Wang B., Yang L. P., Liu J. P. Structure, function, regulation and polymorphism of human cytochrome P450 1A2. Current Drug Metabolism, 2010.