Теофиллин¶

Теофиллин — это лекарственное средство и алкалоид из группы метилксантинов, применяемый в медицине в качестве бронхолитика (расширяющего бронхи) и стимулятора дыхания. Химически представляет собой 1,3-диметилксантин. В природе встречается в чайных листьях (Camellia sinensis) и какао-бобах, однако для клинического использования его получают синтетическим путём. Теофиллин является структурным аналогом кофеина и теобромина, но отличается от них более выраженным действием на гладкую мускулатуру бронхов и меньшим — на центральную нервную систему.

¶История

Теофиллин был впервые выделен из чайного листа немецким биологом Альбрехтом Косселем в 1888 году. В начале XX века немецкий врач Самуэль Зигфрид Карл фон Базу установил его способность расслаблять гладкие мышцы бронхов, что привело к использованию вещества для лечения бронхиальной астмы. Первоначально применялся в виде водорастворимых солей, однако из-за нестабильности всасывания и высокой токсичности в 1920-х годах были разработаны более безопасные производные, например аминофиллин (этилендиаминовая соль теофиллина). В 1950-х годах теофиллин стал широко применяться в составе комбинированных противоастматических препаратов. С развитием ингаляционных глюкокортикостероидов и β₂-агонистов в конце XX века его роль в терапии снизилась, но препарат сохраняет значение как дополнительное средство при тяжёлых формах обструктивных заболеваний лёгких.

¶Фармакологические свойства

¶Механизм действия

Теофиллин оказывает комплексное действие на организм. Основной механизм — неселективное ингибирование фермента фосфодиэстеразы (ФДЭ), что приводит к повышению концентрации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) внутри клеток. Увеличение цАМФ вызывает расслабление гладкой мускулатуры бронхов. Кроме того, теофиллин блокирует аденозиновые рецепторы (A₁ и A₂), что способствует стимуляции дыхательного центра в продолговатом мозге, улучшению сократимости диафрагмы и мукоцилиарного клиренса (очищения дыхательных путей). Препарат также обладает лёгким противовоспалительным действием, подавляя высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток и эозинофилов.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь теофиллин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта; биодоступность составляет около 96 %. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1–2 часа для обычных форм и через 4–6 часов для пролонгированных. Связывание с белками плазмы — около 40 %. Метаболизируется в печени при участии цитохрома P450 (изофермент CYP1A2), период полувыведения у взрослых составляет 3–8 часов, у курильщиков — 3–5 часов (вследствие индукции ферментов), у новорождённых — до 30 часов. Выводится почками в виде метаболитов и в неизменённом виде (около 10 %).

¶Применение в медицине

Основные показания к применению теофиллина:

• бронхиальная астма (особенно при ночных приступах и для профилактики обострений);
• хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ);
• апноэ новорождённых (остановки дыхания во сне) — применяется в неонатологии;
• лёгочная гипертензия (вспомогательное средство).

Препарат используется в двух формах: короткого действия (для купирования бронхоспазма) и пролонгированной (для длительного контроля симптомов). В современной клинической практике теофиллин назначается преимущественно как препарат второй или третьей линии, когда ингаляционные средства недостаточно эффективны. Терапевтический диапазон концентрации в крови узкий — 10–20 мкг/мл, поэтому требуется индивидуальный подбор дозы и мониторинг уровня препарата в плазме.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Побочные эффекты теофиллина зависят от концентрации в крови. При уровне до 20 мкг/мл возможны тошнота, головная боль, бессонница, тахикардия. При превышении 20 мкг/мл развиваются тяжёлые токсические реакции: рвота, судороги, желудочковые аритмии, гипокалиемия, вплоть до комы и остановки сердца. Длительное применение может вызывать снижение концентрации калия и фосфатов в крови.

Противопоказания включают: индивидуальную непереносимость, острый инфаркт миокарда, тяжёлые нарушения сердечного ритма, эпилепсию (неконтролируемую), язвенную болезнь желудка в стадии обострения, детский возраст до 3 лет (для некоторых форм). С осторожностью назначают при печёночной и почечной недостаточности, гипертиреозе, беременности и в пожилом возрасте.

¶Взаимодействие с другими веществами

Теофиллин вступает в значимые лекарственные взаимодействия. Ингибиторы CYP1A2 (циметидин, фторхинолоны, макролиды, пероральные контрацептивы) повышают его концентрацию в крови, усиливая риск токсичности. Индукторы ферментов (фенитоин, карбамазепин, рифампицин, никотин) ускоряют метаболизм и снижают эффективность препарата. Кофеин и другие ксантины потенцируют стимулирующее действие теофиллина на центральную нервную систему. Одновременное применение с β₂-агонистами может вызывать аддитивную тахикардию.

¶Синонимы и производные

В медицинской практике используются соли и производные теофиллина: аминофиллин (эуфиллин), теофиллин-этилендиамин, теофиллин-холин (офиллин), а также комбинированные препараты с эфедрином и гвайфенезином. В пищевой промышленности теофиллин как компонент чая и какао не применяется в чистом виде, однако входит в состав натуральных продуктов в микродозах.

¶Источники

• Машковский М. Д. «Лекарственные средства», 16-е издание, 2012.
• Goodman & Gilman’s «The Pharmacological Basis of Therapeutics», 13th edition, 2018.
• Государственный реестр лекарственных средств РФ, инструкции по медицинскому применению препаратов теофиллина.