Парацетамол

Парацетамол (также известный как ацетаминофен) — это лекарственное средство, обладающее жаропонижающим и анальгезирующим (обезболивающим) действием, относящееся к группе неопиоидных анальгетиков. В отличие от нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), парацетамол обладает слабой противовоспалительной активностью и не оказывает значительного влияния на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Является одним из наиболее широко используемых безрецептурных препаратов в мире, входит в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

История

Парацетамол был впервые синтезирован в 1878 году американским химиком Хармоном Нортропом Морзе в Университете Джонса Хопкинса. Однако в течение нескольких десятилетий он не находил клинического применения. В 1893 году парацетамол был независимо обнаружен в моче пациентов, принимавших фенацетин, и был идентифицирован как его активный метаболит. В 1946 году американские исследователи Джулиус Аксельрод и Бернард Броуди установили, что анальгетический эффект фенацетина обусловлен именно парацетамолом. После этого, в 1956 году, компания McNeil Laboratories (США) начала коммерческий выпуск парацетамола под торговой маркой «Тайленол». В 1963 году препарат был включен в Британскую фармакопею. В СССР парацетамол начал производиться в 1970-х годах, а в 1980-х годах он вытеснил анальгин и фенацетин из стандартов лечения лихорадки и боли.

Химические и физические свойства

Парацетамол (N-(4-гидроксифенил)ацетамид) представляет собой белый или белый с кремовым оттенком кристаллический порошок. Его молекулярная формула — C₈H₉NO₂, молекулярная масса — 151,16 г/моль. Парацетамол хорошо растворим в этаноле и ацетоне, умеренно растворим в воде и плохо растворим в эфире. Температура плавления составляет около 169–170 °C. В водных растворах парацетамол стабилен при pH от 4 до 6, но подвержен гидролизу в сильнощелочной или сильнокислой среде.

Фармакология

Механизм действия

Точный механизм действия парацетамола до конца не изучен. Основной гипотезой является ингибирование циклооксигеназы (ЦОГ) в центральной нервной системе. Парацетамол избирательно блокирует ЦОГ-3 (вариант ЦОГ-1, экспрессируемый в головном мозге), что приводит к снижению синтеза простагландинов, ответственных за возникновение боли и повышение температуры. В отличие от НПВП, парацетамол не подавляет ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в периферических тканях, что объясняет его слабое противовоспалительное действие и отсутствие ульцерогенного эффекта (повреждения слизистой желудка). Также предполагается, что парацетамол может активировать серотонинергические пути и модулировать каннабиноидные рецепторы.

Фармакокинетика

При пероральном приеме парацетамол быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 30–60 минут. Биодоступность составляет 60–80% из-за эффекта первого прохождения через печень. Парацетамол распределяется по всем тканям организма, проникает через гематоэнцефалический барьер и плаценту. Метаболизируется в печени тремя основными путями: конъюгация с глюкуроновой кислотой (около 60%), конъюгация с серной кислотой (около 30%) и окисление цитохромом P450 (преимущественно изоферментом CYP2E1) с образованием токсичного метаболита N-ацетил-п-бензохинонимин (NAPQI). В норме NAPQI быстро обезвреживается глутатионом. Период полувыведения составляет 1,5–2,5 часа. Выводится почками, в основном в виде конъюгатов.

Показания к применению

Парацетамол применяется для симптоматического лечения:

• Лихорадки (повышенной температуры тела) при инфекционных и воспалительных заболеваниях (грипп, ОРВИ, детские инфекции).
• Болевого синдрома слабой и умеренной интенсивности различного генеза: головная боль (включая мигрень), зубная боль, мышечная боль (миалгия), боль в суставах (артралгия), невралгия, боль при менструации (дисменорея), боль после травм и ожогов.

Противопоказания

Противопоказаниями к применению парацетамола являются:

• Гиперчувствительность к парацетамолу или любому вспомогательному компоненту препарата.
• Тяжелые нарушения функции печени (декомпенсированные заболевания печени, активный гепатит).
• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 10 мл/мин).
• Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск гемолиза).
• Детский возраст до 3 месяцев (для некоторых форм — до 1 месяца).

С осторожностью применяют при алкогольной болезни печени, хроническом алкоголизме, беременности и лактации.

Побочные эффекты

При соблюдении рекомендованных доз парацетамол хорошо переносится. Возможные побочные эффекты включают:

• Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек, редко — синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
• Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, боль в эпигастрии (редко).
• Со стороны системы крови: тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз (при длительном применении в высоких дозах).
• Со стороны печени: гепатотоксичность (при передозировке).

Передозировка и токсичность

Передозировка парацетамола является одной из наиболее частых причин острой печеночной недостаточности в мире. Токсическая доза для взрослых составляет более 10 г (или более 150 мг/кг массы тела) при однократном приеме. Для детей токсическая доза — более 150 мг/кг.

Механизм токсичности

При передозировке запасы глутатиона в печени истощаются, и токсичный метаболит NAPQI начинает связываться с белками гепатоцитов, вызывая их некроз. Клинически это проявляется в четыре стадии:

1. Первые 24 часа: тошнота, рвота, боль в животе, бледность, потливость.
2. 24–72 часа: субъективное улучшение, но повышение уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ) в крови.
3. 72–96 часов: пик токсичности — желтуха, печеночная энцефалопатия, коагулопатия, острая почечная недостаточность.
4. 4–14 дней: либо выздоровление (при своевременном лечении), либо летальный исход от печеночной недостаточности.

Лечение передозировки

При подозрении на передозировку необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью. Антидотом является N-ацетилцистеин, который вводится внутривенно или перорально. Он восполняет запасы глутатиона и связывает NAPQI. Эффективность лечения максимальна в первые 8 часов после приема препарата.

Лекарственные формы

Парацетамол выпускается в различных лекарственных формах:

• Таблетки (обычные, шипучие, растворимые) — 200 мг, 325 мг, 500 мг, 650 мг.
• Капсулы.
• Сиропы и суспензии для приема внутрь (для детей) — 120 мг/5 мл, 250 мг/5 мл.
• Ректальные суппозитории (свечи) — 50 мг, 100 мг, 250 мг, 500 мг.
• Растворы для инъекций (внутривенные) — 10 мг/мл.
• Порошки для приготовления раствора (например, для горячих напитков).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

• Алкоголь: хроническое употребление алкоголя снижает порог гепатотоксичности парацетамола.
• Индукторы микросомальных ферментов печени (рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин): повышают риск гепатотоксичности.
• Варфарин: парацетамол может усиливать антикоагулянтный эффект варфарина при длительном применении в высоких дозах.
• Метоклопрамид и домперидон: ускоряют всасывание парацетамола.
• Холестирамин: снижает всасывание парацетамола.

Особые указания

• Не следует превышать максимальную суточную дозу: для взрослых — 4 г (4000 мг), для детей — 60 мг/кг массы тела.
• Интервал между приемами должен составлять не менее 4 часов.
• При длительном применении (более 5–7 дней) необходим контроль функции печени.
• Парацетамол не рекомендуется применять одновременно с другими препаратами, содержащими парацетамол (многие комбинированные средства от простуды).
• Во время беременности парацетамол считается препаратом выбора среди анальгетиков, но его следует применять в минимальных эффективных дозах и короткими курсами.

Интересные факты

• Парацетамол является одним из самых распространенных лекарственных средств, используемых для самоубийств в ряде стран, что привело к введению ограничений на размер упаковок (например, в Великобритании — не более 32 таблеток в одной упаковке).
• В 2011 году была разработана внутривенная форма парацетамола (перфалган), которая позволяет быстро купировать боль и лихорадку в условиях стационара.
• Парацетамол входит в состав многих комбинированных препаратов, таких как «Колдрекс», «Терафлю», «Пенталгин» и других.

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств Российской Федерации. Инструкция по медицинскому применению препарата «Парацетамол».
2. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Модельный список основных лекарственных средств, 2023.
3. Комаровский Е. О. Справочник здравомыслящих родителей. Часть 2. Неотложная помощь. — М.: Эксмо, 2020.
4. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения РФ «Острая печеночная недостаточность», 2021.
5. Bertolini A., Ferrari A., Ottani A., Guerzoni S., Tacchi R., Leone S. (2006). «Paracetamol: new vistas of an old drug». CNS Drug Reviews. 12 (3–4): 250–275.