Ген LCT

Ген LCT (лактаза, также известный как LCT-ген) — это участок ДНК, расположенный на длинном плече 2-й хромосомы человека (локус 2q21.3), который кодирует фермент лактазу-флоризингидролазу. Этот фермент отвечает за расщепление лактозы (молочного сахара) на глюкозу и галактозу в тонком кишечнике, что необходимо для её усвоения организмом. Активность гена LCT и его регуляция определяют способность взрослого человека переваривать молоко и молочные продукты.

История открытия

Первые научные описания непереносимости молока у взрослых людей появились в середине XX века. В 1960-х годах британский генетик Артур Дэвис и другие исследователи установили, что у большинства взрослого населения мира активность лактазы снижается после отлучения от груди (первичная гиполактазия). Однако у некоторых популяций, особенно в Северной Европе и некоторых регионах Африки, активность фермента сохраняется на протяжении всей жизни.

В 1970-х годах было выявлено, что этот фенотип наследуется по аутосомно-доминантному типу. В 2002 году группа учёных под руководством Нильса Эннатта (Финляндия) и других исследователей идентифицировала однонуклеотидный полиморфизм (SNP) rs4988235, расположенный в регуляторной области гена MCM6 (на 13-м интроне), который влияет на активность гена LCT. Этот вариант (C/T-13910) оказался ключевым для персистенции лактазы у европейцев.

Структура и регуляция

Ген LCT состоит из 17 экзонов и занимает около 49 тысяч пар оснований. Он кодирует белок лактазу, который синтезируется в энтероцитах — клетках слизистой оболочки тонкого кишечника. Сам ген LCT не содержит известных функциональных вариантов, влияющих на активность фермента; все основные полиморфизмы, связанные с персистенцией лактазы, находятся в регуляторном участке гена MCM6, который расположен примерно в 14 тысячах пар оснований выше по течению от старта транскрипции LCT.

Ключевые полиморфизмы

Наиболее изученные варианты, связанные с сохранением активности лактазы во взрослом возрасте:

• rs4988235 (C/T-13910) — основной вариант для европейских популяций. Аллель T ассоциирован с персистенцией лактазы.
• rs182549 (G/A-22018) — также часто встречается у европейцев и находится в неравновесном сцеплении с rs4988235.
• rs145946881 (G/C-14010) — вариант, распространённый в Восточной Африке (например, у народов масаи и хауса).
• rs41525747 (C/G-13907) — встречается у некоторых африканских популяций.
• rs41380347 (T/C-13915) — характерен для жителей Аравийского полуострова и Ближнего Востока.

Эти варианты находятся в энхансерном элементе гена MCM6, который регулирует транскрипцию LCT. Наличие определённого аллеля позволяет поддерживать высокий уровень экспрессии гена после завершения грудного вскармливания.

Фенотипические проявления

Активность гена LCT определяет три основных фенотипа:

1. Персистенция лактазы (LP, lactase persistence) — способность переваривать лактозу в зрелом возрасте. Характерна для носителей определённых аллелей (например, T-13910). Частота встречаемости в популяции варьирует: в Северной Европе — до 80–90%, в Восточной Азии — менее 10%.
2. Первичная гиполактазия (взрослого типа) — снижение активности лактазы после 2–5 лет, что приводит к непереносимости лактозы. Встречается у большинства населения мира (около 65–70% взрослых людей).
3. Врождённая недостаточность лактазы (алактазия) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в самом гене LCT (например, в экзонах 2, 6 или 17). Проявляется с рождения тяжёлой диареей при кормлении грудным молоком.

Непереносимость лактозы

При первичной гиполактазии нерасщеплённая лактоза попадает в толстую кишку, где ферментируется бактериями, вызывая вздутие, боли, диарею и метеоризм. Симптомы возникают через 30–120 минут после употребления молочных продуктов. Тяжесть проявлений зависит от дозы лактозы, состава микрофлоры и индивидуальной чувствительности.

Эволюционное значение

Персистенция лактазы — один из наиболее ярких примеров положительного естественного отбора у человека в последние 10 000 лет. Возникновение способности переваривать молоко во взрослом возрасте совпало с развитием скотоводства в неолите. В популяциях, где разведение крупного рогатого скота стало основой хозяйства (например, в Северной Европе, Восточной Африке, на Ближнем Востоке), частота аллелей персистенции лактазы резко возросла.

По оценкам, аллель T-13910 появился около 7 500–9 000 лет назад в регионе современных Венгрии или Балкан. Африканские варианты (G-14010, C-13907, C-13915) возникли независимо, примерно 3 000–7 000 лет назад, у разных скотоводческих народов. Это свидетельствует о конвергентной эволюции — одинаковый адаптивный признак развился в разных популяциях разными мутациями.

Клиническое значение и диагностика

Определение генотипа по гену LCT и его регуляторным вариантам используется в медицине для диагностики первичной гиполактазии. Методы включают:

• Генетическое тестирование — выявление полиморфизмов rs4988235, rs182549 и других. Наиболее информативно для европейских популяций.
• Водородный дыхательный тест — измерение концентрации водорода в выдыхаемом воздухе после приёма лактозы. Повышение уровня указывает на бактериальную ферментацию нерасщеплённой лактозы.
• Тест толерантности к лактозе — измерение уровня глюкозы в крови после приёма лактозы.

В России генетическое тестирование на полиморфизмы гена LCT доступно в ряде лабораторий, но не входит в обязательные программы скрининга.

Распространение в популяциях

Частота аллелей персистенции лактазы сильно различается:

• Северная Европа (Швеция, Дания, Финляндия) — 80–90% носителей T-13910.
• Южная Европа (Италия, Греция) — 30–50%.
• Россия — частота варьирует: в центральных регионах около 40–50%, в северных (Карелия, Коми) — до 70%, в южных (Кавказ) — 20–30%. У коренных народов Сибири (ненцы, чукчи) частота персистенции низкая (менее 10%).
• Восточная Азия (Китай, Япония) — менее 5–10%.
• Африка — мозаичное распределение: у масаи (Танзания) до 80%, у банту — 10–30%.
• Ближний Восток — 20–40% (в зависимости от региона).

Источники

1. Enattah N.S., Sahi T., Savilahti E., et al. Identification of a variant associated with adult-type hypolactasia. Nature Genetics, 2002, 30(2): 233–237.
2. Swallow D.M. Genetics of lactase persistence and lactose intolerance. Annual Review of Genetics, 2003, 37: 197–219.
3. Itan Y., Jones B.L., Ingram C.J., et al. A worldwide correlation of lactase persistence phenotype and genotypes. BMC Evolutionary Biology, 2010, 10: 36.
4. Gerbault P., Liebert A., Itan Y., et al. Evolution of lactase persistence: an example of human niche construction. Philosophical Transactions of the Royal Society B, 2011, 366(1566): 863–877.
5. Segurel L., Bon C. On the evolution of lactase persistence in humans. Annual Review of Genomics and Human Genetics, 2017, 18: 297–319.
6. Российское общество медицинских генетиков. Клинические рекомендации по диагностике и лечению лактазной недостаточности. Москва, 2021.