Герцептин

Герцептин — это торговое наименование препарата трастузумаб, представляющего собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно связываются с рецептором эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2). Препарат применяется в таргетной терапии HER2-положительных форм рака молочной железы и рака желудка, а также некоторых других солидных опухолей с гиперэкспрессией HER2. Герцептин является одним из первых и наиболее изученных моноклональных антител, одобренных для лечения онкологических заболеваний.

История

Разработка трастузумаба началась в конце 1980-х годов в компании Genentech (США) после открытия роли белка HER2 в патогенезе агрессивных форм рака молочной железы. Учёные под руководством Денниса Сламона и Акселя Ульриха выявили, что амплификация гена HER2 и гиперэкспрессия соответствующего рецептора на поверхности опухолевых клеток коррелирует с плохим прогнозом. В 1990 году были созданы мышиные моноклональные антитела против HER2, которые затем гуманизировали для снижения иммуногенности у человека.

Первое клиническое исследование I фазы началось в 1992 году. В 1998 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило трастузумаб для лечения HER2-положительного метастатического рака молочной железы в комбинации с химиотерапией. В 2006 году FDA расширило показания, одобрив адъювантную терапию трастузумабом для ранних стадий рака молочной железы. В 2010 году трастузумаб был одобрен для лечения HER2-положительного метастатического рака желудка.

В России препарат зарегистрирован в 2000-х годах и входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). С 2010-х годов на рынке появились биоаналоги трастузумаба, что расширило доступность терапии.

Механизм действия

Трастузумаб представляет собой моноклональное антитело класса иммуноглобулина G1 (IgG1), которое связывается с внеклеточным доменом IV рецептора HER2. Механизм действия включает несколько ключевых процессов:

• Блокада передачи сигнала: связывание антитела с HER2 ингибирует димеризацию рецептора и последующую активацию внутриклеточных сигнальных путей (PI3K/Akt, MAPK), что снижает пролиферацию опухолевых клеток.
• Антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC): Fc-фрагмент трастузумаба привлекает эффекторные клетки иммунной системы (естественные киллеры, макрофаги), которые уничтожают клетки, покрытые антителами.
• Ингибирование ангиогенеза: снижение продукции фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) за счёт подавления сигнальных путей.
• Усиление апоптоза: трастузумаб может индуцировать программируемую клеточную гибель в опухолевых клетках.

Трастузумаб неэффективен при опухолях с нормальной экспрессией HER2 (HER2-отрицательные) или при низкой экспрессии (HER2-low), так как его действие строго специфично к гиперэкспрессии рецептора.

Показания к применению

Основные показания к назначению трастузумаба включают:

• Рак молочной железы:
• Адъювантная терапия (после операции) при ранних стадиях HER2-положительного рака молочной железы.
• Неоадъювантная терапия (до операции) в комбинации с химиотерапией.
• Терапия метастатического или рецидивирующего HER2-положительного рака молочной железы (в комбинации с таксанами, антрациклинами, гормональными препаратами или другими таргетными агентами).
• Рак желудка:
• Лечение HER2-положительного метастатического рака желудка или гастроэзофагеального перехода (в комбинации с химиотерапией на основе цисплатина и капецитабина или 5-фторурацила).
• Другие опухоли: ограниченные данные о применении при раке лёгкого, колоректальном раке, раке мочевого пузыря с гиперэкспрессией HER2, но эти показания не входят в стандартные рекомендации.

Формы выпуска и способ применения

Герцептин выпускается в виде лиофилизированного порошка для приготовления концентрата для инфузий во флаконах по 150 мг или 440 мг. Препарат вводится внутривенно капельно. Стандартная доза для взрослых:

• Нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела (первая инфузия).
• Поддерживающая доза: 6 мг/кг каждые 3 недели (при еженедельном режиме — 4 мг/кг нагрузочная, затем 2 мг/кг еженедельно).

Продолжительность терапии зависит от стадии заболевания: при адъювантной терапии — 1 год, при метастатическом раке — до прогрессирования или непереносимой токсичности.

Побочные эффекты

Наиболее значимые нежелательные реакции включают:

• Кардиотоксичность: снижение фракции выброса левого желудочка, сердечная недостаточность (особенно при комбинации с антрациклинами). Требуется регулярный мониторинг эхокардиографии.
• Инфузионные реакции: лихорадка, озноб, одышка, гипотензия (чаще при первой инфузии).
• Гематологическая токсичность: нейтропения, лейкопения (при комбинации с химиотерапией).
• Лёгочные осложнения: интерстициальный пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром (редко).
• Другие: тошнота, диарея, сыпь, артралгия.

Биоаналоги и альтернативы

С 2010-х годов на рынке появились биоаналоги трастузумаба, прошедшие сравнительные исследования эффективности и безопасности. В России зарегистрированы, например, «Трастузумаб-Эмсид», «Гертикад», «Трастузумаб-Биокад» и другие. Биоаналоги обычно дешевле оригинального препарата, что повышает доступность лечения.

Кроме того, разработаны конъюгаты трастузумаба с цитотоксическими агентами (например, трастузумаб эмтанзин, трастузумаб дерукстекан), которые действуют как «направленные бомбы», доставляя химиотерапию непосредственно в HER2-положительные клетки. Эти препараты применяются при резистентности к трастузумабу.

Значение в онкологии

Герцептин стал революционным препаратом, изменившим прогноз для пациентов с HER2-положительным раком молочной железы. До его внедрения этот подтип рака считался одним из наиболее агрессивных. Применение трастузумаба в адъювантном режиме снижает риск рецидива на 30–50% и увеличивает общую выживаемость. В метастатической стадии комбинация с химиотерапией увеличивает медиану выживаемости с 20 до 30–40 месяцев.

Включение трастузумаба в стандарты лечения (рекомендации NCCN, ESMO, ASCO, Минздрава РФ) сделало его обязательным компонентом терапии HER2-положительных опухолей. Разработка биоаналогов и более новых конъюгатов продолжает расширять терапевтические возможности.

Источники

• Slamon D.J., Godolphin W., Jones L.A. et al. Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer. Science. 1989;244(4905):707-712.
• Vogel C.L., Cobleigh M.A., Tripathy D. et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. Journal of Clinical Oncology. 2002;20(3):719-726.
• Piccart-Gebhart M.J., Procter M., Leyland-Jones B. et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. New England Journal of Medicine. 2005;353(16):1659-1672.
• Bang Y.J., Van Cutsem E., Feyereislova A. et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA). Lancet. 2010;376(9742):687-697.
• Инструкция по медицинскому применению препарата Герцептин (трастузумаб). Регистрационное удостоверение ЛП-№(000000)-(РГ-RU). Минздрав РФ, 2023.
• Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2024 год. Распоряжение Правительства РФ от 12.10.2023 № 2780-р.