Гидроксихлорохин

Гидроксихлорохин — это синтетическое лекарственное средство из группы противомалярийных препаратов, обладающее также иммуносупрессивным и противовоспалительным действием. Химически является производным 4-аминохинолина, близким по структуре к хлорохину. Применяется в терапии малярии, а также системных заболеваний соединительной ткани, в первую очередь системной красной волчанки и ревматоидного артрита.

История

История гидроксихлорохина начинается с разработки хлорохина — синтетического противомалярийного средства, созданного в 1934 году немецким химиком Хансом Андерсагом (фирма Bayer). В ходе Второй мировой войны и после неё хлорохин стал основным препаратом для лечения и профилактики малярии. Однако его применение было ограничено из-за токсичности, особенно в отношении сетчатки глаза.

Гидроксихлорохин был синтезирован в 1946 году в США, в лаборатории компании Sterling Drug Inc. (позже — Sanofi), как попытка создать более безопасный аналог хлорохина. В 1950 году он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) под торговым названием «Плаквенил». В 1955 году гидроксихлорохин был включён в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). В последующие десятилетия он стал стандартным препаратом для лечения ревматических заболеваний, а также широко применялся в ревматологии и дерматологии.

Химические свойства и фармакология

Химическая структура

Гидроксихлорохин (C₁₈H₂₆ClN₃O) представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде. Его молекула содержит хинолиновое ядро с боковой цепью, включающей гидроксильную группу, что отличает его от хлорохина и снижает токсичность.

Механизм действия

Точный механизм действия гидроксихлорохина до конца не изучен, но известны несколько ключевых эффектов:

• Противомалярийное действие: препарат накапливается в вакуолях малярийного плазмодия, повышая pH и нарушая метаболизм гема, что приводит к гибели паразита.
• Иммуносупрессивное и противовоспалительное действие: гидроксихлорохин ингибирует активность лизосомальных ферментов, подавляет продукцию провоспалительных цитокинов (например, интерлейкина-1, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-альфа), а также снижает активацию Т-лимфоцитов и дендритных клеток. Считается, что он модулирует передачу сигналов через Toll-подобные рецепторы (TLR-7 и TLR-9), что важно при аутоиммунных заболеваниях.
• Антитромботический эффект: препарат снижает агрегацию тромбоцитов и риск тромбозов, что особенно ценно при антифосфолипидном синдроме.

Фармакокинетика

Гидроксихлорохин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (биодоступность около 70-80%). Максимальная концентрация в крови достигается через 1-3 часа. Препарат имеет длительный период полувыведения (около 40-50 суток) из-за накопления в тканях, особенно в печени, почках, лёгких и глазах. Метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов (в основном дезэтилгидроксихлорохин). Выводится преимущественно почками, частично с желчью. При длительном приёме требуется коррекция дозы у пациентов с хронической болезнью почек.

Применение

Малярия

Гидроксихлорохин используется для лечения острой малярии, вызванной Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae и чувствительными штаммами Plasmodium falciparum. Однако из-за широкого распространения резистентности P. falciparum к хлорохину и его производным, в настоящее время гидроксихлорохин редко применяется как препарат первой линии для лечения малярии, уступая место комбинациям на основе артемизинина. Для профилактики малярии гидроксихлорохин используется в регионах, где сохраняется чувствительность возбудителя, но обычно его вытесняют более современные средства (например, доксициклин, мефлохин).

Ревматология и аутоиммунные заболевания

Основное современное применение гидроксихлорохина — в ревматологии:

• Системная красная волчанка (СКВ): препарат является базисным средством для лечения СКВ. Он уменьшает кожные проявления (в том числе дискоидную волчанку), артралгии, утомляемость, снижает риск обострений и развития нефрита. Длительный приём гидроксихлорохина ассоциирован с улучшением выживаемости пациентов с СКВ.
• Ревматоидный артрит (РА): используется как препарат второго ряда, обычно в комбинации с метотрексатом или сульфасалазином. Эффективность при РА умеренная, но препарат хорошо переносится и снижает активность заболевания.
• Антифосфолипидный синдром (АФС): гидроксихлорохин снижает риск тромботических осложнений, особенно у пациентов с волчаночным антикоагулянтом.
• Другие заболевания: применяется при ювенильном идиопатическом артрите, кожной форме саркоидоза, порфирии, а также при некоторых дерматозах (например, фотодерматиты, красный плоский лишай).

Противовирусная активность (в контексте COVID-19)

В 2020 году, в начале пандемии COVID-19, гидроксихлорохин был предложен как потенциальное средство для лечения коронавирусной инфекции. Ряд предварительных исследований показал его способность подавлять репликацию SARS-CoV-2 in vitro. Однако последующие крупные рандомизированные клинические испытания (в том числе исследование RECOVERY, ВОЗ Solidarity) не подтвердили эффективность гидроксихлорохина для лечения COVID-19. Более того, его применение было связано с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, особенно удлинения интервала QT. ВОЗ и FDA рекомендовали отказаться от использования гидроксихлорохина для лечения COVID-19 вне рамок клинических исследований.

Побочные эффекты и противопоказания

Основные побочные эффекты

• Офтальмологические: наиболее серьёзное осложнение — ретинопатия (необратимое повреждение сетчатки), которая развивается при длительном приёме (обычно более 5 лет) и кумулятивной дозе более 1000 г. Риск возрастает при наличии заболеваний почек, ожирения, пожилого возраста. Для мониторинга требуется ежегодное офтальмологическое обследование (оптическая когерентная томография, поля зрения).
• Дерматологические: кожная сыпь, зуд, фотосенсибилизация, изменение цвета кожи и волос (серо-голубой оттенок).
• Желудочно-кишечные: тошнота, рвота, диарея, боли в животе — обычно проходят при приёме препарата с пищей.
• Неврологические: головная боль, головокружение, шум в ушах, редко — миопатия, нейропатия.
• Кардиологические: возможны нарушения проводимости (удлинение интервала QT, атриовентрикулярная блокада), особенно при передозировке или сочетании с другими препаратами.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к хлорохину или другим производным 4-аминохинолина.
• Ретинопатия любой этиологии.
• Тяжёлые нарушения функции печени или почек (требуется коррекция дозы).
• Период беременности и лактации (применяется только по строгим показаниям, так как проникает через плаценту и в грудное молоко).
• Детский возраст (до 6 лет — для некоторых форм выпуска).

Лекарственные взаимодействия

Гидроксихлорохин может усиливать эффект антиаритмических средств (амиодарон, соталол), антидепрессантов (циталопрам, эсциталопрам), антипсихотиков (галоперидол) — риск удлинения интервала QT. Совместное применение с препаратами, снижающими судорожный порог, может повышать риск судорог. При одновременном приёме с антацидами или холестирамином всасывание гидроксихлорохина снижается.

Правовой статус и доступность

Гидроксихлорохин включён в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) в Российской Федерации. В России он отпускается по рецепту врача. В период пандемии COVID-19 в ряде стран (включая Россию, США, Индию) наблюдался временный дефицит препарата из-за ажиотажного спроса, что привело к ограничению его отпуска для ревматологических пациентов. В настоящее время ситуация стабилизировалась.

Интересные факты

• Гидроксихлорохин был одним из первых препаратов, который начали изучать для лечения ВИЧ-инфекции, но клинические испытания не показали значимой эффективности.
• В 2020 году президент США Дональд Трамп неоднократно рекламировал гидроксихлорохин как средство от COVID-19, что вызвало массовый ажиотаж и рост числа отравлений из-за самолечения.
• Препарат используется в ветеринарии для лечения малярии у приматов и некоторых аутоиммунных заболеваний у собак.

Источники

• Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Модельный перечень основных лекарственных средств, 2021.
• Инструкция по медицинскому применению препарата «Гидроксихлорохин» (Российская Федерация), 2023.
• Руководство по ревматологии / под ред. Е.Л. Насонова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020.
• Katzung B.G., Vanderah T.W. Basic & Clinical Pharmacology. — 15th ed. — McGraw-Hill, 2020.
• Schrezenmeier E., Dörner T. Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: implications for rheumatology // Nature Reviews Rheumatology. — 2020. — Vol. 16, № 3. — P. 155–166.
• RECOVERY Collaborative Group. Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19 // New England Journal of Medicine. — 2020. — Vol. 383, № 21. — P. 2030–2040.