Хорея Гентингтона: нейродегенеративное заболевание¶
Хорея Гентингтона (болезнь Гентингтона, хроническая хорея Гентингтона) — наследственное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующими произвольными хореическими движениями, когнитивными нарушениями и психическими расстройствами. Относится к группе тринуклеотидных болезней; вызывается расширением повторов CAG в гене HTT на коротком плече 4-й хромосомы. Средняя дебютная заболеваемость — 3–7 случаев на 100 000 населения в год в популяциях европейского происхождения.
¶Этиология и патогенез
Заболевание обусловлено мутацией гена HTT (huntingtin), локализованного в локусе 4p16.3. В норме ген содержит 10–35 повторов тринуклеотида CAG, кодирующего полиглутаминовую цепь. При 36–39 повторах мутация имеет неполную пенетрантность, при 40 и более — полную пенетрантность и манифестацию в течение жизни. Число повторов обратно коррелирует с возрастом дебюта: чем длиннее полиглутаминовая цепь, тем раньше проявляется болезнь. При 60 и более повторах возможна манифестация в детском возрасте (ювенильная форма, болезнь Вестфаля), протекающая преимущественно с брадикинезией и когнитивным снижением, а не с хореей.
Мутантный белок huntingtin приобретает токсические свойства: он складывается в агрегаты, нарушает транскрипцию, митохондриальную функцию, аксональный транспорт и работу убиквитин-протеасомной системы. Наиболее уязвимыми оказываются нейроны полосатого тела (стриатума) — хвостатого ядра и скорлупы, что объясняется высокой плотностью рецепторов NMDA и метаботропных глутаматных рецепторов, а также зависимостью от нейротрофина BDNF. Постепенно вовлекается кора головного мозга, что ведёт к деменции. Патологически изменения прогрессируют даже на доклинической стадии за 10–15 лет до появления симптомов.
¶Клиническая картина
Классическая манифестация приходится на возраст 30–50 лет. Триада основных проявлений:
- Двигательные нарушения — хорея: непроизвольные, неритмичные, хаотичные движения, усиливающиеся при стрессе и уменьшающиеся во сне. Постепенно присоединяются дистония, миоклонус, тики, нарушения походки с риском падений, дизартрия и дисфагия.
- Когнитивные расстройства — нарушения исполнительных функций, замедление психических процессов, ухудшение памяти, в конечной стадии — деменция.
- Психические нарушения — депрессия (часто первый симптом), тревожность, апатия, раздражительность; в части случаев — психозы. Суицидальный риск повышен относительно общей популяции.
Заболевание неуклонно прогрессирует; продолжительность жизни после манифестации в среднем составляет 15–20 лет. Причинами смерти чаще всего служат аспирационная пневмония, сердечная недостаточность и осложнения, связанные с дисфагией и истощением.
¶Диагностика
Диагноз подтверждается генетическим тестированием методом ПЦР с определением числа CAG-повторов в гене HTT. Критерии диагностики Всемирной федерации по болезням Гентингтона (2021) включают три варианта: клиническая диагностика по характерным симптомам и семейному анамнезу, генетическая диагностика при 40+ повторах, а также диагностика «пресимптомной» мутации у лиц с 36–39 повторами. Инструментальные методы (МРТ, КТ) выявляют атрофию хвостатого ядра с расширением передних рогов боковых желудочков (конфигурация «бабочки»), позднее — кортикальную атрофию. ПЭТ показывает снижение метаболизма стриатума задолго до клинической манифестации.
¶Лечение
Этиотропная терапия отсутствует. Симптоматическое лечение включает:
- Антихореические средства — тетрабеназин и дезметилтетрабеназин (блокаторы везикулярного транспортёра VMAT2), нейролептики (рисперидон, оланзапин, дипиперидон) при выраженной хорее и психотических симптомах.
- Психотропные средства — антидепрессанты (СИОЗС), нормотимики при аффективных расстройствах.
- Реабилитация — логопедическая терапия при дизартрии и дисфагии, физиотерапия, занятия с нейропсихологом.
В клинических исследованиях изучаются методы генетической терапии: антисмысловые олигонуклеотиды (ASO), снижающие экспрессию мутантного гена, и РНК-интерференция. Первые клинические испытания ASO-препаратов показали снижение уровня мутантного huntingtin в спинномозговой жидкости, однако вопрос долгосрочной безопасности остаётся открытым.
¶Наследование и генетическое консультирование
Наследование аутосомно-доминантное: для манифестации достаточно одной копии мутантного гена. Каждый ребёнок носителя мутации имеет 50 % риск заболевания. Характерна генетическая антиципация — удлинение CAG-повторов при передаче через поколения, особенно по отцовской линии, что объясняется нестабильностью повторов в сперматогенезе. Пренатальная и преконцепционная диагностика доступны; также возможно преимплантационное генетическое тестирование эмбрионов.
¶Распространённость
Наиболее высокая заболеваемость отмечена в популяциях европейского происхождения — до 5–10 случаев на 100 000. В России заболевание встречается во всех федеральных округах; в ряде регионов (например, в Ханты-Мансийском и Ямало-Ненецком округах, в республике Коми) зарегистрированы очаги повышенной распространённости, связанные с эффектом основателя. В России наблюдение за пациентами осуществляется в рамках программы «Редкие болезни»; пациенты обеспечиваются тетрабеназином по федеральной льготной программе.
¶Интересные факты
В 1872 году болезнь впервые описал американский врач Джордж Гентингтон в работе, основанной на наблюдении за семьями на Лонг-Айленде, где заболевание передавалось из поколения в поколение на протяжении нескольких столетий. Ген HTT был клонирован в 1993 году международным консорциумом в рамках совместного проекта с участием российских учёных. Болезнь стала одним из первых заболеваний, для которых разработаны критерии предсимптомной диагностики, что поставило этические вопросы о праве на «не знать» результат генетического тестирования.
Источники:
- Гусев Е. И., Коновалов А. Н., Бурд Г. С. Неврология: национальное руководство
- Наследственные болезни нервной системы. Под ред. Н. Н. Яхно
- Huntington's Disease Society of America. Clinical Practice Guidelines
- Всемирная федерация по болезни Гентингтона. Diagnostic Criteria for Huntington's Disease, 2021
- Шульман Л. М. Huntington Disease. UpToDate, 2023