Ингибиторы ароматазы в медицине¶

Ингибиторы ароматазы — класс лекарственных препаратов, подавляющих активность фермента ароматазы (кодируется геном CYP19A1), который катализирует превращение андрогенов (тестостерона и андростендиона) в эстрогены (эстрадиол и эстрон). Благодаря этому действию препараты снижают уровень эстрогенов в организме, что делает их ключевым инструментом эндокринной терапии гормонозависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузе, а также применяются при ряде других состояний, связанных с избытком эстрогенов.

¶Механизм действия

Ароматаза относится к семейству цитохромов P450 и локализуется в тканях яичников, жировой ткани, мышцах, печени, а также в самой опухолевой ткани. Фермент осуществляет три последовательных стадии окисления андрогенов с образованием эстрогенов. Ингибиторы ароматазы блокируют этот процесс, вследствие чего концентрация эстрогенов в плазме крови и тканях снижается на 80–99 %. Поскольку у женщин в постменопаузе основным источником эстрогенов служит именно периферическая ароматизация андрогенов, а не синтез в яичниках, подавление фермента оказывается особенно эффективным в этой возрастной группе.

¶Классификация

По химической структуре и механизму связывания с ферментом выделяют два поколения и два типа препаратов.

Препараты первого поколения (аминоглутетимид) практически вышли из применения из-за низкой селективности и выраженных побочных эффектов. Современная клиническая практика опирается на три препарата третьего поколения — анастрозол, летрозол и экземестан.

¶Применение

¶Рак молочной железы

Основное показание — гормоноположительный (ER-положительный) рак молочной железы у женщин в постменопаузе. Ингибиторы ароматазы используются как в адъювантном режиме (после радикального лечения), так и при метастатическом процессе. Согласно крупным международным исследованиям (ATAC, BIG 1-98), они превосходят тамоксифен по снижению риска рецидивов, особенно в первые годы терапии. Длительность адъювантного приёма обычно составляет 5 лет, в отдельных случаях продлевается до 7–10 лет.

У женщин в пременопаузе ингибиторы ароматазы в монотерапии не применяются, поскольку обратная связь по оси «гипоталамус — гипофиз — яичники» приводит к рефлекторной стимуляции синтеза эстрогенов. В этой группе возможна комбинация с аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона.

¶Другие показания

• Индукция овуляции при бесплодии (летрозол применяется как альтернатива кломифену).
• Эндометриоз и аденомиоз — для снижения локальной продукции эстрогенов.
• Синдром поликистозных яичников.
• Гинекомастия и некоторые формы мужского бесплодия.
• Задержка роста у подростков (в отдельных протоколах).

¶Побочные эффекты

Поскольку эстрогены влияют на костную ткань, липидный обмен и ряд других систем, их дефицит вызывает характерные нежелательные реакции:

• приливы и потливость;
• сухость слизистых, артралгии и миалгии;
• снижение минеральной плотности костей, риск остеопороза и переломов;
• повышение уровня холестерина, умеренный кардиоваскулярный риск;
• утомляемость, головные боли, нарушения сна.

Для профилактики костных потерь назначают препараты кальция и витамина D, бисфосфонаты, регулярный контроль денситометрии. Переносимость анастрозола, летрозола и экземестана в целом сопоставима, различия касаются преимущественно метаболических путей и профиля взаимодействий.

¶История

Первые ингибиторы ароматазы появились в 1970-х годах: аминоглутетимид применялся при раке молочной железы, однако его неселективность требовала заместительной терапии глюкокортикоидами. В 1980–1990-х годах были синтезированы селективные препараты второго и третьего поколений. Анастрозол одобрен в 1995 году, летрозол — в 1997-м, экземестан — в 1999-м. Крупные рандомизированные исследования конца 1990-х — начала 2000-х годов закрепили их статус стандарта эндокринотерапии постменопаузального рака молочной железы.

¶Значение

Ингибиторы ароматазы стали одним из наиболее значимых достижений онкологии конца XX века: они позволили существенно снизить смертность от гормонозависимого рака молочной железы, который составляет около 70 % всех случаев этого заболевания. В России препараты включены в клинические рекомендации Минздрава и в перечни жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов; выпускаются как оригинальные, так и воспроизведённые лекарственные средства. Дальнейшие направления исследований связаны с преодолением резистентности к эндокринотерапии, комбинациями с ингибиторами CDK4/6 и изучением новых селективных модуляторов фермента.

Источники: клинические рекомендации по лечению рака молочной железы, данные исследований ATAC и BIG 1-98, справочник лекарственных средств, материалы по эндокринологии и онкологии.