Лейковорин в химиотерапии¶
Лейковорин (также известный как фолиновая кислота, цитроворум-фактор или N⁵-формилтетрагидрофолат) — это фармакологически активная форма фолиевой кислоты (витамина B₉), применяемая в медицине как антидот при терапии антагонистами фолатов и как модулятор химиотерапии. По химической структуре представляет собой восстановленное производное птероилглутаминовой кислоты, содержащее формильную группу, которая в организме быстро отщепляется, превращая лейковорин в активный метаболит — тетрагидрофолат.
¶История открытия
Фолиновая кислота была выделена в 1948 году группой исследователей под руководством Томаса Дж. Джукса в лабораториях Lederle Laboratories при изучении факторов роста для бактерий. Изначально вещество получило название «цитроворум-фактор» (citrovorum factor) благодаря способности стимулировать рост бактерии Leuconostoc citrovorum. В 1950-х годах была установлена его химическая структура и роль в метаболизме фолатов. Синтез лейковорина в промышленных масштабах был налажен в 1950-х годах, что открыло путь к его клиническому применению. В СССР и России препарат выпускался под названием «лейковорин» и применялся в онкологической практике с 1970–1980-х годов.
¶Механизм действия
Лейковорин является прямым предшественником 5,10-метилентетрагидрофолата — кофермента, необходимого для синтеза тимидилата и пуриновых нуклеотидов, то есть для синтеза ДНК и РНК. В отличие от фолиевой кислоты, лейковорин не требует восстановления ферментом дигидрофолатредуктазой (DHFR), поэтому он способен «обходить» блокировку этого фермента, вызванную некоторыми лекарственными средствами.
Ключевой механизм действия связан с конкуренцией с антагонистами фолатов, прежде всего с метотрексатом. Метотрексат ингибирует DHFR, что приводит к дефициту восстановленных фолатов и нарушению синтеза нуклеиновых кислот. Лейковорин, минуя блокированный фермент, восстанавливает пул тетрагидрофолата в нормальных клетках, снижая токсичность метотрексата, но не отменяя его противоопухолевого эффекта в опухолевых клетках (так называемая «лейковориновая защита» или «rescue»).
¶Применение в медицине
¶Лейковориновая защита
Основное применение лейковорина — снижение токсичности высокодозного метотрексата при лечении остеосаркомы, лейкозов, лимфом и некоторых солидных опухолей. Протокол включает введение метотрексата в высоких дозах с последующим введением лейковорина через определённые интервалы (обычно через 24 часа). Дозировка и сроки подбираются индивидуально в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Такая схема позволяет достичь терапевтических концентраций метотрексата в опухоли, одновременно защищая здоровые ткани.
¶Антидот при отравлениях
Лейковорин применяется как антидот при передозировке или случайном отравлении антагонистами фолатов (метотрексат, триметрексат, пириметамин). В этих случаях он вводится внутривенно или внутримышечно как можно раньше после отравления. Также используется при врождённых нарушениях обмена фолатов и при лечении токсоплазмоза у пациентов с иммунодефицитом (в комбинации с пириметамином для защиты костного мозга).
¶Комбинация с 5-фторурацилом
В онкологии лейковорин применяется в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) при колоректальном раке. Лейковорин стабилизирует комплекс 5-ФУ с ферментом тимидилатсинтазой, усиливая цитотоксический эффект препарата. Схема FOLFOX (фолиновая кислота, 5-ФУ, оксалиплатин) и FOLFIRI (фолиновая кислота, 5-ФУ, иринотекан) являются стандартами лечения метастатического колоректального рака в России и мире.
¶Лекарственные формы
Лейковорин выпускается в виде:
- Раствора для инъекций (10 мг/мл, 50 мг/мл) — для внутривенного и внутримышечного введения;
- Таблеток (10 мг, 15 мг, 25 мг) — для перорального приёма;
- Лиофилизата для приготовления раствора.
В России зарегистрированы препараты лейковорина отечественного и зарубежного производства. Хранение осуществляется в защищённом от света месте при температуре не выше 25 °C.
¶Побочные эффекты и противопоказания
Лейковорин обычно хорошо переносится. Возможные нежелательные реакции: аллергические реакции (крапивница, бронхоспазм, анафилаксия — редко), желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота), лихорадка. При высоких дозах — усиление миелосупрессии при комбинации с другими цитостатиками.
Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата, тяжёлая почечная недостаточность, беременность и период лактации (применение возможно только по жизненным показаниям). При асците и плевральном выпоте требуется коррекция дозы из-за замедленного выведения метотрексата.
¶Значение в онкологии
Лейковорин остаётся одним из ключевых вспомогательных препаратов в онкологии на протяжении более полувека. Его внедрение позволило существенно расширить терапевтический диапазон метотрексата и повысить эффективность комбинированных схем химиотерапии. В Российской Федерации лейковорин включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП), что обеспечивает его доступность для пациентов в рамках программы государственных гарантий.
¶Источники
- Машковский М. Д. «Лекарственные средства» (16-е изд., 2012)
- Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний под ред. Н. И. Переводчиковой (2015)
- Инструкции по медицинскому применению препаратов лейковорина (РЛС, 2023)
- Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (13th ed.)
- Данные Государственного реестра лекарственных средств РФ