Метилксантины — класс алкалоидов¶

Метилксантины — группа органических соединений, производных пурина (ксантина), в молекулах которых один или несколько атомов водорода замещены метильными группами. Наиболее известными представителями являются кофеин (1,3,7-триметилксантин), теобромин (3,7-диметилксантин) и теофиллин (1,3-диметилксантин). Метилксантины обладают стимулирующим действием на центральную нервную систему, повышают тонус гладкой мускулатуры и обладают диуретическим эффектом; широко распространены в природе и используются в фармакологии.

¶Строение и классификация

Ксантин (2,6-оксопурин) сам по себе обладает слабой биологической активностью. Замещение атомов водорода в позициях 1, 3 и 7 метильными группами резко повышает липофильность молекулы, что обеспечивает проникновение через гематоэнцефалический барьер и ряд физиологических эффектов.

Существуют также синтетические метилксантины с замещениями в других положениях (пентоксифиллин, аминофиллин), применяющиеся в медицине.

¶Природное распространение

Метилксантины синтезируются растениями как вторичные метаболиты и, по-видимому, выполняют защитную функцию — отпугивают насекомых-фитофагов и подавляют прорастание семян конкурентов. Наиболее богаты кофеином семена Coffea arabica (до 1–2 % сухой массы), листья Camellia sinensis (чай), семена Paullinia cupana (гуарана, до 5 %). Теобромин преобладает в какао-бобах Theobroma cacao (1–3 %), теофиллин — в листьях чая и некоторых видах растений семейства Мальвовые. Метилксантины обнаружены также в орехах кола (Cola nitida), в нектаре некоторых цветковых растений, где действуют как стимуляторы опыления.

¶Механизм действия

Основной мишенью метилксантинов в организме является фермент фосфодиэстераза, гидролизующая циклические нуклеотиды (цАМФ и цГМФ). Ингибирование фосфодиэстеразы повышает внутриклеточную концентрацию цАМФ, что усиливает адренергические и ряд других сигнальных путей.

Дополнительно метилксантины конкурентно блокируют пуриновые рецепторы А₁ и А₂А, нормально активируемые аденозином. Аденозин в центральной нервной системе тормозит нейрональную активность и вызывает сонливость; блокада его рецепторов приводит к бодрствованию, повышению концентрации внимания и уменьшению субъективного утомления. Именно этот механизм лежит в основе стимулирующего действия кофе.

¶Фармакологические эффекты

• Стимуляция ЦНС. Кофеин повышает бдительность, сокращает время реакции, уменьшает сонливость. Эффекты дозозависимы: до 200 мг обычно вызывают умеренную активацию, более высокие дозы могут приводить к тревожности и тремору.
• Кардиоваскулярные эффекты. Теофиллин расширяет бронхи и сосуды лёгких, повышает сердечный выброс; в высоких дозах вызывает тахикардию и аритмии.
• Диурез. Метилксантины увеличивают почечный кровоток и фильтрацию, что усиливает диурез (эффект ослабевает при регулярном потреблении).
• Бронходилатация. Теофиллин и аминофиллин (этилендиаминовая соль теофиллина) применяются при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни лёгких.
• Липолиз. За счёт повышения цАМФ метилксантины стимулируют распад жировой ткани.

¶Метаболизм

В печени метилксантины биотрансформируются при участии изоферментов цитохрома P450 (главным образом CYP1A2). У кофеина основными продуктами являются параксантин (около 80 %), теобромин и теофиллин. Период полувыведения кофеина у взрослого здорового человека составляет 3–7 часов; при беременности он значительно удлиняется, а у новорождённых может достигать 80 часов из-за незрелости ферментных систем.

¶Токсичность и ограничения

Острая токсичность метилксантинов проявляется при дозах, многократно превышающих обычные. Для кофеина смертельная доза оценивается примерно в 10 г для взрослого человека (около 150–200 мг/кг). Теобромин особенно опасен для собак и кошек, у которых метаболизм медленный: шоколад может вызвать у собак судороги и аритмию.

Регулярное потребление метилксантинов приводит к развитию толерантности и лёгкой физической зависимости; резкая отмена кофеина сопровождается головной болью, утомляемостью и раздражительностью. При беременности рекомендуется ограничение потребления кофеина до 200 мг в сутки.

¶Применение

Метилксантины используются в пищевой промышленности (напитки, шоколад), в фармации (кофеин — в составе анальгетиков и средств от мигрени; теофиллин — как бронходилататор; пентоксифиллин — для улучшения микроциркуляции), а также в спортивном питании как эргогенные добавки.

¶История

Выделение кофеина из кофейного зерна в чистом виде впервые выполнено немецким химиком Фридрихом Фердинандом Рунге в 1819 году; структуру пурина установил Эмиль Фишер в 1897 году, за что он получил Нобелевскую премию по химии в 1902 году. Теобромин был открыт в 1841 году Александром Воскресенским.

¶Источники

• Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics
• Биохимия: учебник / под ред. В. В. Мещерякова
• Химическая энциклопедия
• «Растительные ресурсы России» — обзоры по содержанию алкалоидов