Никотинамидадениндинуклеотид

Никотинамидадениндинуклеотид (НАД, NAD) — это кофермент, присутствующий во всех живых клетках, который играет ключевую роль в окислительно-восстановительных реакциях клеточного метаболизма. Он существует в двух формах: окисленной (НАД⁺) и восстановленной (НАДН). НАД⁺ выступает в качестве акцептора электронов и протонов, превращаясь в НАДН, который затем используется в качестве донора электронов в процессах синтеза АТФ (аденозинтрифосфата). Помимо энергетического обмена, НАД⁺ участвует в регуляции клеточного старения, репарации ДНК, передачи кальциевых сигналов и иммунных ответах.

История открытия

В начале XX века британские биохимики Артур Харден и Уильям Джон Янг изучали процессы спиртового брожения. В 1906 году они обнаружили, что дрожжевой экстракт содержит термостабильный фактор, необходимый для ферментации, который они назвали «коферментом». В 1929 году Харден получил Нобелевскую премию по химии за эти исследования. В 1930-х годах немецкий химик Отто Варбург (Нобелевская премия 1931 года) выделил и охарактеризовал НАД⁺, а также показал его роль в переносе водорода. В 1936 году шведский биохимик Хуго Теорелл установил химическую структуру НАД⁺. Позднее, в 1950-х годах, Артур Корнберг открыл НАД⁺-зависимые ДНК-лигазы, что расширило понимание функций кофермента.

Химическая структура

Молекула НАД⁺ состоит из двух нуклеотидов, соединённых фосфатной группой. Первый нуклеотид — это аденин, присоединённый к рибозе (аденозин). Второй нуклеотид — никотинамид (амид никотиновой кислоты, витамин B3), также связанный с рибозой. Две рибозы соединены через пирофосфатный мостик. Окисленная форма (НАД⁺) содержит положительно заряженный атом азота в никотинамидном кольце, который способен принимать гидрид-ион (H⁻) от субстрата, превращаясь в восстановленную форму (НАДН). Восстановление происходит с присоединением протона и двух электронов, что изменяет электронную структуру кольца.

Биологические функции

Участие в энергетическом обмене

Основная функция НАД⁺ — перенос электронов в катаболических путях. В гликолизе, цикле трикарбоновых кислот (цикле Кребса) и β-окислении жирных кислот НАД⁺ восстанавливается до НАДН. НАДН затем окисляется в митохондриальной цепи переноса электронов, где его электроны используются для создания протонного градиента, необходимого для синтеза АТФ. Одна молекула НАДН при окислении даёт около 2,5 молекул АТФ. В анаэробных условиях НАДН регенерируется в процессе молочнокислого или спиртового брожения.

Регуляция клеточных процессов

НАД⁺ служит субстратом для нескольких классов ферментов, регулирующих жизненно важные процессы:

• Сиртуины (SIRT1–SIRT7) — деацетилазы гистонов и других белков, активность которых зависит от НАД⁺. Они участвуют в контроле экспрессии генов, метаболизме, стрессоустойчивости и замедлении старения. Например, сиртуин 1 (SIRT1) деацетилирует факторы транскрипции, такие как p53 и FOXO, влияя на апоптоз и клеточное выживание.
• Поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) — ферменты, использующие НАД⁺ для синтеза поли(АДФ-рибозных) цепей на белках. PARP1 активируется при повреждениях ДНК, запуская репарационные механизмы. Чрезмерная активация PARP может истощать запасы НАД⁺ и приводить к клеточной гибели.
• CD38 — трансмембранный фермент, который расщепляет НАД⁺ с образованием кальций-мобилизующих молекул (циклической АДФ-рибозы). CD38 играет роль в иммунной регуляции и метаболизме.

Роль в клеточном старении

С возрастом уровень НАД⁺ в тканях человека снижается, что связывают с нарушением функций митохондрий, накоплением повреждений ДНК и снижением активности сиртуинов. Исследования на животных моделях (мыши, нематоды) показали, что повышение уровня НАД⁺ с помощью предшественников (никотинамидрибозид, никотинамидмононуклеотид) может улучшать метаболическое здоровье, увеличивать продолжительность жизни и замедлять возрастные изменения. Однако клинические испытания на людях пока не дали однозначных результатов.

Метаболизм и биосинтез

В организме человека НАД⁺ синтезируется из трёх основных предшественников:

1. Триптофан — через кинурениновый путь. Из 60 мг триптофана образуется около 1 мг НАД⁺. Этот путь даёт лишь небольшую часть общего пула НАД⁺.
2. Никотиновая кислота (ниацин) — витамин B3, который превращается в НАД⁺ через последовательность реакций с участием никотинатфосфорибозилтрансферазы (NAPRT).
3. Никотинамид — амид никотиновой кислоты, рециклируется через никотинамидфосфорибозилтрансферазу (NAMPT) с образованием никотинамидмононуклеотида (NMN), который затем превращается в НАД⁺.

Путь рециклинга никотинамида (через NAMPT) является основным способом поддержания уровня НАД⁺ в клетках. Фермент NAMPT считается ключевым регулятором внутриклеточного содержания НАД⁺.

Клиническое значение

Дефицит и заболевания

Недостаток НАД⁺ или его предшественников (ниацина) приводит к пеллагре — заболеванию, характеризующемуся дерматитом, диареей и деменцией. В современном мире пеллагра встречается редко, в основном у лиц с алкоголизмом или нарушением всасывания. Снижение уровня НАД⁺ наблюдается при ожирении, сахарном диабете 2 типа, нейродегенеративных заболеваниях (болезнь Альцгеймера, Паркинсона) и ишемии.

Терапевтические подходы

Ведутся исследования по применению предшественников НАД⁺ (никотинамидрибозид, NMN, никотинамид) для коррекции возрастных изменений. В России никотинамидрибозид и NMN не зарегистрированы как лекарственные средства, но доступны в составе биологически активных добавок. Клинические испытания показали, что приём никотинамидрибозида может повышать уровень НАД⁺ в крови, однако долгосрочные эффекты на здоровье и продолжительность жизни человека остаются недоказанными. Никотинамид (в высоких дозах, 1–3 г/сут) применяется для профилактики рецидивов немеланомного рака кожи.

Интересные факты

• Молекула НАД⁺ была впервые выделена в кристаллическом виде в 1934 году из дрожжей.
• В 2018 году группа учёных из США и Швейцарии показала, что внутривенное введение НАД⁺ мышам улучшает когнитивные функции при болезни Альцгеймера.
• Некоторые бактерии (например, Haemophilus influenzae) не способны синтезировать НАД⁺ и получают его из внешней среды, что делает их зависимыми от хозяина.
• В 2020 году в Японии было одобрено клиническое испытание NMN для лечения саркопении (возрастной потери мышечной массы).

Источники

• Harden, A., & Young, W. J. (1906). The alcoholic ferment of yeast-juice. Proceedings of the Royal Society of London.
• Warburg, O., & Christian, W. (1936). Pyridin, der wasserstoffübertragende Bestandteil von Gärungsfermenten. Biochemische Zeitschrift.
• Belenky, P., Bogan, K. L., & Brenner, C. (2007). NAD⁺ metabolism in health and disease. Trends in Biochemical Sciences.
• Verdin, E. (2015). NAD⁺ in aging, metabolism, and neurodegeneration. Science.
• Rajman, L., Chwalek, K., & Sinclair, D. A. (2018). Therapeutic potential of NAD-boosting molecules: the in vivo evidence. Cell Metabolism.
• Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. I. (2018). NAD⁺ intermediates: the biology and therapeutic potential of NMN and NR. Cell Metabolism.