НОАК — новые антикоагулянты в медицине¶
НОАК (новые антикоагулянты) — группа прямых пероральных антикоагулянтов (ПОАК), применяемых для профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий. В отличие от варфарина, НОАК воздействуют на конкретные факторы свёртывания крови (в основном фактор Xa и тромбин), обладают предсказуемым фармакокинетическим профилем, не требуют постоянного контроля МНО и имеют меньше пищевых и лекарственных взаимодействий.
¶Классификация
НОАК делятся на две основные группы в зависимости от мишени действия:
| Группа | Механизм | Представители |
|---|---|---|
| Ингибиторы фактора Xa | Обратимое связывание с активным центром фактора Xa | Ривароксабан, апиксабан, эдоксабан |
| Ингибиторы тромбина (фактора IIa) | Обратимое связывание с тромбином | Дабигатран (этексилат) |
Все перечисленные препараты принимаются внутрь в виде таблеток. Дабигатран — единственный представитель группы, активная форма которого образуется после гидролиза сложного эфира (пролекарство).
¶Механизм действия
Тромбоз — результат каскада реакций свёртывания, в котором центральное место занимает протромбиназа, активирующая протромбин в тромбин, а тромбин, в свою очередь, превращает фибриноген в фибрин. Фактор Xa является точкой схождения внутреннего и внешнего путей свёртывания, поэтому его ингибиторы блокируют образование тромбина на ранней стадии. Ингибиторы тромбина действуют непосредственно на конечный фермент каскада.
По сравнению с нефракционированным гепарином и низкомолекулярными гепаринами НОАК действуют непосредственно на плазменные факторы, не требуя кофактора антитромбина III.
¶Показания
Основные клинические ситуации, в которых назначаются НОАК:
- профилактика и лечение венозных тромбоэмболий (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии);
- профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий;
- профилактика венозных тромбоэмболий после ортопедических операций (эндопротезирование тазобедренного и коленного суставов);
- вторичная профилактика инфаркта миокарда у пациентов с острым коронарным синдромом (в составе комбинированной терапии, чаще апиксабан).
Дабигатран и ривароксабан были одобрены регуляторами (FDA, EMA) в 2010 году, что стало переломным моментом в антитромботической терапии.
¶Сравнение с варфарином
| Параметр | Варфарин | НОАК |
|---|---|---|
| Механизм | Антагонист витамина K | Прямое ингибирование фактора Xa или IIa |
| Контроль | Требуется регулярное МНО | Не требуется |
| Начало действия | 3–5 суток | 1–4 часа |
| Пищевые взаимодействия | Множественные | Минимальные |
| Антидот | Витамин K, свежезамороженная плазма | Идексанет альфа (для ингибиторов Xa), идаруцизумаб (для дабигатрана) |
| Стоимость | Низкая | Значительно выше |
¶Фармакокинетика
НОАК характеризуются быстрым всасыванием, максимальной концентрацией в плазме через 1–4 часа после приёма, периодом полувыведения от 5 до 17 часов (дабигатран — около 12–17 часов, ривароксабан — около 5–9 часов). Выведение осуществляется почками и печенью в различной пропорции: дабигатран выводится преимущественно почками (около 80 %), ривароксабан — примерно поровну, апиксабан — преимущественно через кишечник.
¶Ограничения и побочные эффекты
Основной нежелательный эффект — кровотечение, риск которого возрастает при сочетании с антиагрегантами, нестероидными противовоспалительными средствами, а также у пациентов с почечной недостаточностью. Дабигатран чаще вызывает диспепсию. Препараты противопоказаны при тяжёлых нарушениях функции печени и почек, активных кровотечениях, при беременности и в период грудного вскармливания.
¶Антидоты
До появления специфических антидотов передозировка НОАК лечилась трансфузией компонентов крови и симптоматической терапией. В 2015 году одобрен идаруцизумаб — моноклональное антитело, нейтрализующее дабигатран. В 2018 году одобрен идексанет альфа — рекомбинантный модифицированный фактор Xa, используемый при кровотечениях на фоне ривароксабана и апиксабана. Андексанет альфа включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) в России.
¶НОАК в России
В российской клинической практике НОАК применяются в соответствии с рекомендациями Минздрава и профильных профессиональных обществ (Российское кардиологическое общество, Российское общество анестезиологов-реаниматологов). На фармацевтическом рынке страны зарегистрированы как оригинальные препараты (Ксарелто, Прадакса, Эликвис), так и дженерики ривароксабана и дабигатрана. Включение НОАК в ЖНВЛП и программу ВЗНП расширило доступность терапии для пациентов с фибрилляцией предсердий.
¶История
Разработка НОАК началась в 1990-х годах с изучения пиявок (гирудин), природного прямого ингибитора тромбина. Первым синтетическим прямым ингибитором тромбина стал ксимелагатран, снятый с разработки из-за гепатотоксичности. Дабигатрана этексилат стал первым НОАК, прошедшим крупные рандомизированные исследования (RE-LY, 2009). Ривароксабан (ROCKET AF, 2011), апиксабан (ARISTOTLE, 2011) и эдоксабан (ENGAGE AF-TIMI 48, 2013) последовали за ним.
¶Источники
- Клинические рекомендации Российского кардиологического общества по ведению пациентов с фибрилляцией предсердий
- Государственный реестр лекарственных средств РФ
- Рекомендации ESC по ведению пациентов с фибрилляцией предсердий (2020, 2024)
- Инструкции по медицинскому применению препаратов дабигатрана, ривароксабана, апиксабана