Реакция Михаэля

Реакция Михаэля — это реакция нуклеофильного присоединения карбаниона или другого нуклеофила к α,β-ненасыщенному карбонильному соединению (активированному алкену). Относится к классу реакций присоединения по Михаэлю (или реакции Михаэля) и является одним из ключевых методов образования углерод-углеродных связей в органической химии. Реакция названа в честь американского химика Артура Михаэля, который впервые описал её в 1887 году. Продуктом реакции является 1,5-дикарбонильное соединение (или его аналог), которое может быть использовано для дальнейших синтетических превращений.

История

Реакция была открыта Артуром Михаэлем в 1887 году, когда он опубликовал работу о присоединении диэтилового эфира малоновой кислоты к бензальацетофенону (халкону) в присутствии этоксида натрия. Михаэль исследовал взаимодействие натрий-производных эфиров малоновой и ацетоуксусной кислот с α,β-ненасыщенными кетонами и эфирами. Впоследствии его имя было закреплено за всем классом реакций нуклеофильного присоединения к активированным алкенам.

В начале XX века реакция Михаэля получила широкое распространение в органическом синтезе, особенно в области синтеза природных соединений и поликарбонильных структур. Советские и российские химики, такие как А. Е. Фаворский и его школа, внесли вклад в изучение механизма и региоселективности этой реакции. Во второй половине XX века были разработаны стереоселективные и каталитические версии реакции Михаэля, что позволило применять её в асимметрическом синтезе.

Механизм реакции

Реакция Михаэля протекает как нуклеофильное присоединение по механизму 1,4-присоединения (сопряжённого присоединения). В общем виде механизм включает три стадии:

Генерация нуклеофила (донора Михаэля). Донор (например, енолят, образующийся из β-дикарбонильного соединения, нитроалкана или другого соединения с подвижным атомом водорода) депротонируется под действием основания (щёлочи, алкоксида, органического основания). Образуется карбанион, стабилизированный соседними электроноакцепторными группами (например, двумя карбонильными группами, нитрогруппой, цианогруппой).

Присоединение к акцептору. Карбанион атакует β-углеродный атом α,β-ненасыщенного карбонильного соединения (акцептора Михаэля). При этом происходит разрыв π-связи C=C и образование новой σ-связи C–C. Электронная плотность смещается к карбонильной группе, образуя енолят-анион.

Протонирование енолята. Енолят-анион захватывает протон из реакционной среды (обычно от растворителя или исходного донора), образуя конечный продукт — 1,5-дикарбонильное соединение (или его аналог). Основание регенерируется.

В некоторых случаях реакция может протекать обратимо, особенно при высоких температурах или в присутствии сильных оснований. Стереохимический исход реакции зависит от структуры реагентов и условий проведения.

Реагенты и условия

Доноры Михаэля (нуклеофилы)

Донорами Михаэля выступают соединения, содержащие подвижный атом водорода, способный к депротонированию. Наиболее распространённые классы доноров:

β-Дикарбонильные соединения: малоновый эфир, ацетоуксусный эфир, дикетоны (например, ацетилацетон), цианоуксусный эфир.
Нитроалканы: нитрометан, нитроэтан.
Альдегиды и кетоны (в форме енолятов), цианиды (например, циановодород), тиолы (присоединение по Михаэлю для тиолов называется тиа-Михаэль реакцией).
Амины (присоединение аминов к активированным алкенам — аза-Михаэль реакция).
Органические металлические соединения (например, реактивы Гриньяра, литийорганические соединения) — в этом случае реакция может протекать как 1,2- или 1,4-присоединение в зависимости от условий.

Акцепторы Михаэля (α,β-ненасыщенные соединения)

Акцепторами являются соединения, содержащие двойную связь C=C, сопряжённую с электроноакцепторной группой. Типичные акцепторы:

α,β-Ненасыщенные альдегиды и кетоны: акролеин, метилвинилкетон, бензальацетофенон (халкон), циклогексенон.
α,β-Ненасыщенные эфиры и амиды: метилакрилат, этилкротонат, акриламид.
α,β-Ненасыщенные нитрилы: акрилонитрил.
α,β-Ненасыщенные нитросоединения: нитроэтилен, β-нитростирол.
α,β-Ненасыщенные сульфоны и фосфонаты.

Катализаторы и условия

Реакция Михаэля обычно проводится в присутствии основания (каталитического или стехиометрического количества). Наиболее часто используются:

Неорганические основания: гидроксиды натрия, калия, карбонаты, алкоголяты (этоксид натрия, метоксид калия).
Органические основания: третичные амины (триэтиламин, DBU, DABCO), пиридин, имидазол.
Катализаторы на основе переходных металлов: комплексы палладия, меди, никеля, родия (для асимметрических версий).
Органокатализаторы: пролин, тиомочевины, хиральные амины (для энантиоселективных реакций).

Растворители: этанол, метанол, тетрагидрофуран, диметилформамид, дихлорметан. Температура реакции варьируется от −78 °C (для сохранения стереохимии) до 100 °C. В некоторых случаях реакция протекает без растворителя (в расплаве).

Варианты и модификации

Тиа-Михаэль реакция

Присоединение тиолов (меркаптанов) к α,β-ненасыщенным соединениям. Широко используется в биоорганической химии для модификации белков и синтеза серосодержащих соединений. Протекает в мягких условиях (pH 7–9, комнатная температура).

Аза-Михаэль реакция

Присоединение аминов (первичных или вторичных) к активированным алкенам. Важна для синтеза β-аминокарбонильных соединений, которые являются предшественниками многих биологически активных веществ, в том числе β-лактамов.

Окса-Михаэль реакция

Присоединение спиртов или фенолов к α,β-ненасыщенным соединениям. Применяется для синтеза простых эфиров. Обычно требует катализа кислотами Льюиса или основаниями.

Асимметрическая реакция Михаэля

Использование хиральных катализаторов (металлокомплексных или органокатализаторов) для получения оптически активных продуктов. Развита в конце XX — начале XXI века. Примеры: катализ комплексами меди с хиральными лигандами (бисоксазолины), органокатализ пролином или хиральными тиомочевинами.