Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС, ренин-ангиотензиновая система, РАС) — это гормональная система организма человека и других млекопитающих, которая регулирует артериальное давление, объём циркулирующей крови и водно-солевой баланс. Система представляет собой каскад биохимических реакций, в котором ключевую роль играют фермент ренин, белок ангиотензиноген, гормоны ангиотензины и стероидный гормон альдостерон. РААС является одной из основных систем долгосрочной регуляции гемодинамики и гомеостаза, а её нарушения лежат в основе развития артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и ряда заболеваний почек.

История открытия

Первые представления о ренин-ангиотензиновой системе сформировались в конце XIX — начале XX века. В 1898 году финский физиолог Роберт Тигерстедт и его ученик Пер Бергман обнаружили, что экстракт коры почки при внутривенном введении вызывает стойкое повышение артериального давления у животных. Они назвали это гипотетическое вещество «ренином» (от лат. ren — почка). Однако биохимическая природа ренина долгое время оставалась неясной.

В 1930-х годах американский физиолог Гарри Голдблатт экспериментально показал, что сужение почечной артерии у собак приводит к развитию стойкой артериальной гипертензии, что подтвердило роль почек в регуляции давления. В 1940 году бразильский исследователь Эдуардо Браун-Менендес и аргентинец Хуан Карлос Фасциоло независимо друг от друга выделили из крови вещество, образующееся под действием ренина, которое назвали «ангиотензином» (или «гипертензином»). Позднее было установлено, что ангиотензин существует в двух формах — ангиотензин I и ангиотензин II, причём последний обладает мощным сосудосуживающим действием.

В 1950-х годах была выяснена роль альдостерона — гормона коры надпочечников, который усиливает реабсорбцию натрия в почках. Связь между ренин-ангиотензиновой системой и альдостероном была установлена в 1960-х годах, что привело к формированию современного понятия «ренин-ангиотензин-альдостероновая система». В 1970-х годах были разработаны первые ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), ставшие революционными препаратами для лечения гипертонии и сердечной недостаточности.

Компоненты системы

РААС включает несколько ключевых компонентов, которые взаимодействуют в строгой последовательности.

Ренин

Ренин — это протеолитический фермент (аспартатная протеаза), синтезируемый и секретируемый юкстагломерулярными клетками почек. Эти клетки расположены в стенках приносящих артериол почечных клубочков. Синтез ренина происходит в виде неактивного предшественника — проренина, который активируется путём отщепления пептидного фрагмента. Основным стимулом для выделения ренина в кровоток является снижение артериального давления, уменьшение концентрации натрия хлорида в дистальных канальцах почек, а также активация симпатической нервной системы (через β1-адренорецепторы). Ренин действует как фермент, отщепляющий от ангиотензиногена декапептид — ангиотензин I.

Ангиотензиноген

Ангиотензиноген — это гликопротеин, постоянно синтезируемый в печени и циркулирующий в плазме крови. Он является предшественником всех ангиотензинов. Концентрация ангиотензиногена в крови относительно стабильна, но может повышаться под действием глюкокортикоидов, эстрогенов и ангиотензина II (положительная обратная связь). Ренин расщепляет ангиотензиноген между лейцином и валином, образуя ангиотензин I (ангиотензин-(1-10)).

Ангиотензинпревращающий фермент

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ, кининаза II) — это дипептидилкарбоксипептидаза, преимущественно расположенная на мембранах эндотелиальных клеток сосудов, особенно в лёгких. АПФ отщепляет от ангиотензина I две аминокислоты (гистидин и лейцин), превращая его в октапептид — ангиотензин II (ангиотензин-(1-8)). Помимо этого, АПФ разрушает сосудорасширяющий пептид брадикинин, что также способствует повышению артериального давления.

Ангиотензин II

Ангиотензин II — основной эффекторный гормон РААС. Он обладает мощным сосудосуживающим действием (вазоконстрикцией), в 40 раз более сильным, чем норадреналин. Ангиотензин II действует через два типа рецепторов: AT1 и AT2. Большинство физиологических эффектов реализуется через AT1-рецепторы:

• Вазоконстрикция: сужение артериол, повышение общего периферического сопротивления сосудов и артериального давления.
• Стимуляция секреции альдостерона: ангиотензин II напрямую действует на клубочковую зону коры надпочечников, усиливая синтез и выделение альдостерона.
• Усиление реабсорбции натрия: в проксимальных канальцах почек ангиотензин II стимулирует обмен натрия и водорода.
• Стимуляция высвобождения вазопрессина (антидиуретического гормона) из задней доли гипофиза.
• Активация симпатической нервной системы: усиление высвобождения норадреналина из нервных окончаний.
• Пролиферативные эффекты: стимуляция гипертрофии кардиомиоцитов, пролиферации гладкомышечных клеток сосудов и фибробластов, что при хронической активации ведёт к ремоделированию сердца и сосудов.

Альдостерон

Альдостерон — стероидный гормон, синтезируемый в клубочковой зоне коры надпочечников. Его секреция стимулируется ангиотензином II, а также повышением концентрации калия в плазме крови. Альдостерон действует на клетки дистальных канальцев и собирательных трубок почек, связываясь с минералокортикоидными рецепторами. Основные эффекты:

• Усиление реабсорбции натрия из первичной мочи обратно в кровь.
• Усиление секреции калия и водорода в мочу.
• Задержка воды в организме (вода пассивно следует за натрием), что увеличивает объём циркулирующей крови и повышает артериальное давление.

Регуляция активности системы

Активность РААС регулируется по принципу отрицательной обратной связи. Основным стимулом для активации системы является снижение артериального давления или уменьшение объёма крови (гиповолемия). Сигнал воспринимается тремя основными механизмами:

1. Барорецепторный механизм: снижение давления в приносящей артериоле почечного клубочка напрямую стимулирует юкстагломерулярные клетки к выделению ренина.
2. Хеморецепторный механизм (macula densa): клетки плотного пятна (macula densa) в дистальных канальцах почек реагируют на снижение концентрации ионов натрия и хлора в канальцевой жидкости, посылая сигнал к выделению ренина.
3. Симпатическая активация: при падении давления активируется симпатическая нервная система, и норадреналин через β1-адренорецепторы стимулирует секрецию ренина.

Повышение артериального давления, увеличение объёма крови и высокая концентрация натрия, наоборот, подавляют выделение ренина. Кроме того, ангиотензин II оказывает ингибирующее действие на секрецию ренина (короткая отрицательная обратная связь).

Локальные РААС

Помимо системной (циркулирующей) РААС, существуют локальные (тканевые) ренин-ангиотензиновые системы, функционирующие в различных органах: сердце, сосудистой стенке, головном мозге, почках, поджелудочной железе, жировой ткани. В этих тканях синтезируются все компоненты системы, и ангиотензин II образуется на месте, оказывая аутокринные и паракринные эффекты. Локальные РААС играют важную роль в регуляции местного кровотока, клеточной пролиферации, воспалительных и фибротических процессах. Например, активация локальной РААС в миокарде способствует развитию гипертрофии и фиброза сердца.

Клиническое значение

Нарушения в работе РААС лежат в основе многих сердечно-сосудистых и почечных заболеваний. Хроническая гиперактивация системы приводит к стойкому повышению артериального давления, задержке натрия и воды, увеличению объёма крови, гипертрофии левого желудочка сердца и повреждению сосудов. Это является ключевым звеном патогенеза эссенциальной артериальной гипертензии, реноваскулярной гипертензии (при сужении почечных артерий), хронической сердечной недостаточности и диабетической нефропатии.

Фармакологическое ингибирование РААС

Блокада РААС является одной из основных стратегий лечения гипертонии, сердечной недостаточности и нефропатии. Существуют три основных класса препаратов:

• Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ): блокируют превращение ангиотензина I в ангиотензин II, а также замедляют разрушение брадикинина. Примеры: каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл.
• Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА, сартаны): конкурентно блокируют AT1-рецепторы, не влияя на уровень брадикинина. Примеры: лозартан, валсартан, ирбесартан, телмисартан.
• Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР): блокируют рецепторы альдостерона в почках. Примеры: спиронолактон, эплеренон.

Эти препараты снижают артериальное давление, уменьшают нагрузку на сердце, замедляют прогрессирование хронической болезни почек и улучшают прогноз при сердечной недостаточности. Прямые ингибиторы ренина (например, алискирен) используются реже из-за менее выраженной доказательной базы и риска побочных эффектов.

Интересные факты

• Ренин-ангиотензиновая система является одной из древнейших гормональных систем позвоночных; её элементы обнаружены даже у рыб и амфибий.
• Ангиотензин II, помимо сосудосуживающего действия, стимулирует чувство жажды и повышает аппетит к соли, что способствует восстановлению водно-солевого баланса.
• Ингибиторы АПФ (иАПФ) были разработаны на основе изучения яда бразильской змеи жарараки (Bothrops jararaca), который содержит пептиды, блокирующие АПФ.
• Хроническая активация РААС при ожирении и сахарном диабете 2 типа способствует развитию фиброза почек и печени.
• У беременных женщин активность РААС значительно повышается, что является физиологической адаптацией для поддержания маточно-плацентарного кровотока.

Источники

• Тигерстедт Р., Бергман П. (1898). «Niere und Kreislauf». Skandinavisches Archiv für Physiologie.
• Гайтон А. К., Холл Д. Э. (2006). «Медицинская физиология». Логика.
• Либерман М., Маркс А. (2019). «Биохимия человека: с основами молекулярной биологии». ГЭОТАР-Медиа.
• Кобалава Ж. Д., Котовская Ю. В. (2014). «Артериальная гипертензия. Ключи к диагностике и лечению». ГЭОТАР-Медиа.
• Atlas S. A. (2007). «The renin-angiotensin aldosterone system: pathophysiological role and pharmacologic inhibition». Journal of Managed Care Pharmacy.