Норадреналин

Норадреналин (норэпинефрин) — это биогенное катехоламиновое соединение, выполняющее в организме человека и животных функции нейромедиатора и гормона. В качестве нейромедиатора норадреналин выделяется в синаптическую щель постганглионарными симпатическими нейронами, а также нейронами центральной нервной системы (ЦНС), входящими в состав норадренергической системы. Как гормон, он секретируется мозговым веществом надпочечников в кровоток, оказывая системное действие на органы-мишени. Норадреналин является ключевым регулятором реакций «бей или беги», отвечая за повышение артериального давления, сужение периферических сосудов, расширение бронхов и увеличение частоты сердечных сокращений. В ЦНС он участвует в процессах бодрствования, внимания, памяти, обучения и регуляции настроения.

Химическая структура и свойства

Норадреналин (C₈H₁₁NO₃) представляет собой производное пирокатехина с боковой цепью, содержащей аминогруппу. Его химическое название по номенклатуре IUPAC — 4-[(1R)-2-амино-1-гидроксиэтил]бензол-1,2-диол. Молекула состоит из бензольного кольца с двумя гидроксильными группами (катехоловое ядро) и боковой цепи, включающей гидроксильную и аминогруппу. От адреналина норадреналин отличается отсутствием метильной группы на амине, что делает его первичным амином, тогда как адреналин является вторичным.

Норадреналин является белым кристаллическим порошком, хорошо растворимым в воде и этаноле. В водных растворах он легко окисляется, особенно в щелочной среде, с образованием адренохрома и других продуктов. В организме он стабилизируется за счет связывания с белками плазмы и хранения в везикулах.

Биосинтез и метаболизм

Синтез

Биосинтез норадреналина происходит в цитоплазме и везикулах нейронов, а также в клетках мозгового вещества надпочечников. Исходным субстратом является аминокислота L-тирозин, которая поступает в организм с пищей или синтезируется из фенилаланина. Процесс включает несколько этапов:

Гидроксилирование тирозина: фермент тирозингидроксилаза (ТГ) превращает L-тирозин в L-ДОФА (3,4-дигидроксифенилаланин). Этот этап является скорость-лимитирующим и регулируется конечным продуктом (норадреналином) по принципу обратной связи.
Декарбоксилирование L-ДОФА: фермент ДОФА-декарбоксилаза (ароматическая L-аминокислота декарбоксилаза) превращает L-ДОФА в дофамин.
Гидроксилирование дофамина: фермент дофамин-β-гидроксилаза (ДБГ), локализованный в везикулах, добавляет гидроксильную группу к β-углероду дофамина, образуя норадреналин.

В надпочечниках и некоторых нейронах норадреналин может далее метилироваться ферментом фенилэтаноламин-N-метилтрансферазой (ФЭНМТ) с образованием адреналина.

Хранение и высвобождение

Синтезированный норадреналин упаковывается в синаптические везикулы с помощью везикулярных транспортеров моноаминов (VMAT2). При поступлении потенциала действия в пресинаптический терминал происходит деполяризация мембраны, открытие потенциал-зависимых кальциевых каналов и экзоцитоз везикул, в результате которого норадреналин высвобождается в синаптическую щель.

Инактивация

Действие норадреналина в синаптической щели прекращается несколькими механизмами:

Обратный захват: около 80–90% высвобожденного нейромедиатора возвращается в пресинаптический нейрон через транспортёр норадреналина (NET). Этот процесс является основным способом инактивации.
Ферментативное расщепление: норадреналин метаболизируется двумя ферментами — моноаминоксидазой (МАО) и катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ). Продуктами метаболизма являются норметанефрин и ванилилминдальная кислота (ВМК), которые выводятся с мочой.
Диффузия: небольшая часть норадреналина диффундирует из синаптической щели в кровоток.

Рецепторы и механизмы действия

Норадреналин действует на адренорецепторы, которые относятся к семейству рецепторов, связанных с G-белками (GPCR). Выделяют два основных класса адренорецепторов: α (альфа) и β (бета), каждый из которых имеет подтипы.

α-адренорецепторы

α₁-адренорецепторы: локализуются постсинаптически в гладких мышцах сосудов, мочевого пузыря, сфинктеров, радужной оболочки глаза. При активации вызывают сужение сосудов (вазоконстрикцию), сокращение сфинктеров и расширение зрачка (мидриаз). Механизм действия связан с активацией фосфолипазы C и увеличением внутриклеточного кальция.
α₂-адренорецепторы: расположены как постсинаптически (в ЦНС, поджелудочной железе), так и пресинаптически (ауторецепторы). Пресинаптические α₂-рецепторы обеспечивают механизм отрицательной обратной связи, ингибируя дальнейшее высвобождение норадреналина. Постсинаптические α₂-рецепторы участвуют в регуляции секреции инсулина, агрегации тромбоцитов и тонуса сосудов. Их активация ведет к снижению уровня цАМФ.

β-адренорецепторы

β₁-адренорецепторы: преимущественно в сердце, почках и жировой ткани. Активация увеличивает частоту и силу сердечных сокращений (положительный хронотропный и инотропный эффекты), стимулирует секрецию ренина в почках и липолиз в жировой ткани. Механизм — активация аденилатциклазы и повышение уровня цАМФ.
β₂-адренорецепторы: локализуются в гладких мышцах бронхов, сосудов скелетных мышц, матки, мочевого пузыря. Вызывают расслабление гладких мышц (бронходилатация, вазодилатация сосудов скелетных мышц), расслабление матки, а также стимулируют гликогенолиз и глюконеогенез в печени. Механизм — активация аденилатциклазы.
β₃-адренорецепторы: участвуют в регуляции липолиза и термогенеза в жировой ткани, а также в расслаблении мочевого пузыря.

Физиологические эффекты

Периферическая нервная система

В периферической нервной системе норадреналин является основным нейромедиатором симпатической нервной системы. Его высвобождение из постганглионарных симпатических волокон вызывает:

Сердечно-сосудистая система: повышение артериального давления за счет вазоконстрикции (сужение артериол) и увеличение сердечного выброса (тахикардия и усиление сократимости миокарда). Однако, в отличие от адреналина, норадреналин вызывает более выраженное повышение диастолического давления и рефлекторную брадикардию.
Дыхательная система: расширение бронхов (бронходилатация) за счет расслабления гладких мышц бронхов.
Пищеварительная система: угнетение перистальтики кишечника, сокращение сфинктеров желудочно-кишечного тракта, снижение секреции пищеварительных соков.
Мочеполовая система: расслабление детрузора мочевого пузыря и сокращение внутреннего сфинктера, что способствует задержке мочи; сокращение гладких мышц матки (при беременности) и семявыносящих протоков.
Глаза: расширение зрачка (мидриаз) за счет сокращения радиальной мышцы радужки.
Метаболизм: стимуляция гликогенолиза и глюконеогенеза в печени (повышение уровня глюкозы в крови), липолиз в жировой ткани.

Центральная нервная система

В ЦНС норадреналин синтезируется в нейронах голубоватого пятна (locus coeruleus) и других ядер ствола мозга. Норадренергическая система проецируется в кору больших полушарий, гиппокамп, таламус, гипоталамус и мозжечок. Основные функции:

Бодрствование и внимание: норадреналин повышает уровень бодрствования, улучшает концентрацию и способность к переключению внимания. Снижение его активности связано с сонливостью.
Память и обучение: участвует в консолидации памяти, особенно эмоционально окрашенных событий, и в процессах обучения.
Настроение: дисбаланс норадреналина связывают с развитием депрессии (снижение активности) и тревожных расстройств (повышение активности).
Стресс-реакция: активация норадренергической системы является частью общего адаптационного ответа на стресс.

Роль в патологии

Заболевания, связанные с дефицитом норадреналина

Депрессия: снижение уровня норадреналина в синапсах ЦНС является одной из ключевых гипотез патогенеза депрессии. Антидепрессанты, такие как ингибиторы обратного захвата норадреналина (например, ребоксетин) и ингибиторы моноаминоксидазы, направлены на повышение его концентрации.
Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ): у пациентов с СДВГ наблюдается дисфункция норадренергической системы, что проявляется нарушениями внимания и импульсивностью. Препараты, такие как атомоксетин, являются селективными ингибиторами обратного захвата норадреналина.
Постуральная ортостатическая тахикардия (POTS): характеризуется недостаточным высвобождением норадреналина при переходе в вертикальное положение, что приводит к тахикардии и головокружению.
Болезнь Паркинсона: на поздних стадиях заболевания наблюдается дегенерация норадренергических нейронов голубоватого пятна, что усугубляет двигательные и немоторные симптомы.

Заболевания, связанные с избытком норадреналина

Феохромоцитома: опухоль мозгового вещества надпочечников, которая секретирует избыточное количество катехоламинов (включая норадреналин). Проявляется пароксизмальной или стойкой артериальной гипертензией, тахикардией, потливостью и головными болями.
Гипертоническая болезнь: хроническое повышение активности симпатической нервной системы и уровня норадреналина в плазме крови является фактором риска развития эссенциальной гипертензии.
Тревожные расстройства: панические атаки и генерализованное тревожное расстройство сопровождаются повышенной активностью норадренергической системы.
Сердечная недостаточность: при хронической сердечной недостаточности наблюдается компенсаторное повышение уровня норадреналина, которое со временем приводит к повреждению миокарда и ухудшению прогноза.

Медицинское применение

Препараты норадреналина

Норадреналин (в виде гидротартрата) используется в клинической практике в качестве лекарственного средства. Он входит в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) в Российской Федерации.

Основные показания:

Острая артериальная гипотензия (шок, коллапс, сепсис, анафилаксия).
Остановка сердца (в составе реанимационных мероприятий, хотя в настоящее время чаще используется адреналин).

Фармакологическое действие: норадреналин оказывает мощное вазоконстрикторное действие, повышая артериальное давление и улучшая перфузию жизненно важных органов. В отличие от адреналина, он не вызывает значительного расширения бронхов и не стимулирует метаболизм.

Противопоказания: гиперчувствительность, феохромоцитома, тиреотоксикоз, закрытоугольная глаукома, тяжелая ишемическая болезнь сердца, аритмии.

Побочные эффекты: брадикардия (рефлекторная), гипертензия, аритмии, ишемия конечностей и внутренних органов (при длительном введении или экстравазации), головная боль, тревога.

Другие препараты, влияющие на норадренергическую систему

Ингибиторы обратного захвата норадреналина: антидепрессанты (ребоксетин, атомоксетин), используемые при депрессии и СДВГ.
Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО): повышают уровень норадреналина, дофамина и серотонина в синапсах (например, моклобемид, фенелзин).
α-адреноблокаторы: блокируют α₁-рецепторы, вызывая вазодилатацию и снижение артериального давления (например, доксазозин, празозин). Используются при гипертонии и доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
β-адреноблокаторы: блокируют β-рецепторы, снижая частоту сердечных сокращений и артериальное давление (например, метопролол, бисопролол, пропранолол). Применяются при гипертонии, ишемической болезни сердца, аритмиях, тревоге.
α₂-адреномиметики: стимулируют пресинаптические α₂-рецепторы, снижая высвобождение норадреналина (например, клонидин). Используются при гипертоническом кризе, синдроме отмены опиоидов.

Источники

Бертрам Г. Кацунг. Базисная и клиническая фармакология. В 2 томах. — М.: Бином, 2018.
Гайтон А.К., Холл Дж.Э. Медицинская физиология. — М.: Логосфера, 2008.
Кулинский В.И. Биохимия катехоламинов. — М.: Медицина, 1983.
Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M., Flower R.J. Pharmacology. — 7th ed. — Churchill Livingstone, 2011.
Государственный реестр лекарственных средств РФ. Инструкция по медицинскому применению препарата «Норадреналин гидротартрат».
Goldstein D.S. Stress, Catecholamines, and Cardiovascular Disease. — Oxford University Press, 1995.

BFOmetr — база данных и аналитика по компаниям России.

На главную BFOmetr →