Рицин

Рицин — это токсичный белок (лектин) растительного происхождения, содержащийся в семенах клещевины обыкновенной (Ricinus communis). Относится к классу токсальбуминов и является одним из наиболее сильнодействующих природных ядов. Рицин обладает способностью необратимо ингибировать синтез белка в клетках, что приводит к их гибели. В зависимости от пути попадания в организм, летальная доза для человека может составлять менее 1 миллиграмма.

Химическая структура и механизм действия

Рицин представляет собой гетеродимерный гликопротеин, состоящий из двух полипептидных цепей (A и B), соединённых дисульфидной связью.

Цепь B (связывающая)

Цепь B (RTA-B) является лектином, который специфически связывается с остатками галактозы и N-ацетилгалактозамина на поверхности клеточных мембран. После связывания комплекс рицин-рецептор проникает внутрь клетки путём рецептор-опосредованного эндоцитоза.

Цепь A (каталитическая)

Цепь A (RTA) является N-гликозидазой. После транспортировки в цитоплазму клетки она катализирует удаление одного специфического аденинового основания (A4324) из 28S рибосомной РНК большой субъединицы рибосомы. Это нарушает связывание фактора элонгации 2 (EF-2) с рибосомой, что приводит к полной остановке трансляции мРНК и, как следствие, к гибели клетки (апоптозу или некрозу). Одна молекула рицина способна инактивировать до 1500 рибосом в минуту.

Токсикология

Пути отравления

• Ингаляционный: вдыхание аэрозоля (наиболее опасен при применении в качестве биологического оружия).
• Пероральный: при проглатывании семян клещевины или загрязнённой пищи/воды.
• Парентеральный: инъекции или попадание в кровоток через раны (наиболее быстрый и летальный путь).

Клиническая картина

Симптомы отравления зависят от пути поступления и дозы. Латентный период может составлять от 4 до 24 часов.

• Пероральное отравление: тошнота, рвота, кровавая диарея, сильные боли в животе, обезвоживание, нарушение электролитного баланса. Смерть наступает от полиорганной недостаточности (печень, почки) на 3–7 сутки.
• Ингаляционное отравление: кашель, одышка, лихорадка, боль в груди, отёк лёгких, гипоксия. Смерть может наступить в течение 36–72 часов от респираторного дистресс-синдрома.
• Инъекционное отравление: местный некроз, лимфаденит, общая слабость, лихорадка, быстрое развитие полиорганной недостаточности. Смерть наступает в течение 24–48 часов.

Летальная доза

• Ингаляционно: LD50 для человека оценивается в 3–5 мкг/кг массы тела.
• Перорально: LD50 значительно выше (1–20 мг/кг) из-за разрушения части токсина в желудочно-кишечном тракте.
• Инъекционно: LD50 составляет около 1–2 мкг/кг.

Источники и распространение

Природный источник

Основным источником рицина являются семена клещевины обыкновенной. В семенах содержится от 1% до 5% рицина по массе. Клещевина культивируется в промышленных масштабах для получения касторового масла. В процессе холодного отжима масла рицин остаётся в жмыхе, который затем подвергается термической обработке для детоксикации. Касторовое масло, прошедшее рафинацию, рицина не содержит.

Синтез и получение

Рицин может быть выделен из жмыха клещевины методами экстракции и хроматографии. В лабораторных условиях возможен рекомбинантный синтез отдельных цепей, однако полноценный токсин получают исключительно из природного сырья. В отличие от многих других токсинов, рицин относительно прост в изготовлении, что делает его доступным для негосударственных субъектов.

Применение

Биологическое оружие

Рицин рассматривается военными ведомствами ряда стран как потенциальное биологическое оружие массового поражения (класс B по классификации CDC). Он был включён в программы разработки наступательного биологического оружия в США (программа «Рицин» в 1940-х годах) и в СССР (программа «Флакон»). В 1972 году Конвенция о запрещении биологического и токсинного оружия (КБТО) запретила разработку, производство и накопление рицина в военных целях. Однако его потенциальное использование в террористических целях остаётся серьёзной угрозой.

Медицинские исследования

Несмотря на высокую токсичность, рицин изучается в качестве основы для создания иммунотоксинов — гибридных молекул, в которых цепь A рицина соединяется с моноклональным антителом, специфичным к антигенам раковых клеток. Такие конъюгаты способны избирательно уничтожать злокачественные клетки. Однако клиническое применение ограничено из-за высокой иммуногенности и неспецифической токсичности.

Известные инциденты

• 1978 год: Убийство болгарского диссидента Георгия Маркова в Лондоне с помощью зонтика, который ввёл ему в ногу крошечную капсулу с рицином. Этот случай привлёк внимание к возможности использования токсина для точечных ликвидаций.
• 2003 год: В США были арестованы лица, пытавшиеся использовать рицин для терактов (например, дело в Лондоне, штат Кентукки).
• 2013 год: Письма с рицином были отправлены президенту США Бараку Обаме, сенатору Роджеру Уикеру и другим официальным лицам.
• 2018 год: В ФРГ был задержан гражданин Туниса, подозреваемый в изготовлении рицина для совершения теракта.

Диагностика и лечение

Диагностика

Диагностика отравления рицином затруднена из-за неспецифичности начальных симптомов. Лабораторные методы включают:

• Иммуноферментный анализ (ИФА) для обнаружения рицина в биологических жидкостях (кровь, моча) и окружающей среде.
• Полимеразная цепная реакция (ПЦР) для выявления ДНК клещевины.
• Масс-спектрометрия для точной идентификации токсина.

Лечение

Специфического антидота не существует. Лечение исключительно симптоматическое и поддерживающее:

• Промывание желудка (при пероральном отравлении) и приём активированного угля (в течение первых часов).
• Инфузионная терапия для коррекции обезвоживания и электролитных нарушений.
• Искусственная вентиляция лёгких при ингаляционном отравлении.
• Гемодиализ неэффективен, так как рицин быстро связывается с клетками.
• Иммунотерапия: ведутся разработки вакцин и антител (например, поликлональные антисыворотки), но они не одобрены для широкого клинического применения.

Профилактика и защита

Меры предосторожности

• Избегать проглатывания семян клещевины (особенно детьми).
• При работе с клещевиной в сельском хозяйстве использовать средства индивидуальной защиты (перчатки, маски).
• В лабораториях, работающих с рицином, требуется соблюдение строгих мер биобезопасности (уровень BSL-3/4).

Вакцинация

Разрабатываются экспериментальные вакцины на основе инактивированного рицина или его фрагментов (например, RTA-1). Вакцинация показана для военнослужащих и персонала, работающего с токсином, но не является общедоступной.

Правовой статус

Рицин включён в Список 1 Конвенции о запрещении биологического и токсинного оружия (КБТО). В большинстве стран мира, включая Россию, хранение, производство и распространение рицина без специального разрешения (для научных или медицинских целей) является уголовным преступлением. В России рицин отнесён к токсичным химическим веществам, оборот которых ограничен.

Источники

1. Olsnes, S., & Pihl, A. (1973). Different biological properties of the two constituent peptide chains of ricin, a toxic protein inhibiting protein synthesis. Biochemistry, 12(16), 3121–3126.
2. Endo, Y., & Tsurugi, K. (1987). RNA N-glycosidase activity of ricin A-chain. Mechanism of action of the toxic lectin ricin on eukaryotic ribosomes. The Journal of Biological Chemistry, 262(17), 8128–8130.
3. Franz, D. R., & Jaax, N. K. (1997). Ricin toxin. In Medical Aspects of Chemical and Biological Warfare (pp. 631–642). Office of The Surgeon General, US Army.
4. Audi, J., Belson, M., Patel, M., Schier, J., & Osterloh, J. (2005). Ricin poisoning: a comprehensive review. JAMA, 294(18), 2342–2351.
5. Биологическая безопасность: термины и определения. Под ред. Г. Г. Онищенко. — М.: Медицина, 2006.
6. Конвенция о запрещении разработки, производства и накопления запасов бактериологического (биологического) и токсинного оружия и об их уничтожении (КБТО), 1972.