Сигнальный путь Hippo: регуляция роста¶

Сигнальный путь Hippo — это эволюционно консервативная внутриклеточная сигнальная каскадная система, которая регулирует пролиферацию, апоптоз, дифференцировку и определение размера органов у животных, включая человека. Путь получил название по ключевому гену-киназе Hpo (Hippo), мутации которого у дрозофилы приводят к фенотипу гиперплазии тканей, напоминающему увеличенный орган (от англ. hippopotamus — бегемот). У млекопитающих центральными компонентами пути являются киназы MST1/2 и LATS1/2, а эффекторами — транскрипционные коактиваторы YAP и TAZ.

¶История открытия

Путь Hippo был открыт в начале 2000-х годов в результате генетических скринингов на плодовой мушке Drosophila melanogaster. Исследователи, включая группы К. Ирвина, Д. Пан и Р. Фейгона, независимо идентифицировали гены wts (warts), hpo, sav (salvador) и mats, мутации которых вызывали неконтролируемый рост тканей. Позднее у млекопитающих были найдены гомологи этих генов, а также транскрипционные факторы TEAD, взаимодействующие с YAP/TAZ. За открытие молекулярных механизмов пути в 2012 году группа исследователей (Д. Пан, К. Ирвин и Р. Фейгон) была удостоена премии Шао.

¶Структура и основные компоненты

Каскад пути Hippo у млекопитающих включает три основных уровня регуляции:

• Верхний уровень: киназы MST1/2 (гомологи Hpo) и адаптерный белок SAV1 (Salvador). При активации MST1/2 фосфорилируют и активируют киназы LATS1/2.
• Средний уровень: киназы LATS1/2 и их кофактор MOB1. LATS1/2 фосфорилируют эффекторные белки YAP и TAZ.
• Нижний уровень: транскрипционные коактиваторы YAP (Yes-associated protein) и TAZ (transcriptional coactivator with PDZ-binding motif). Фосфорилирование YAP/TAZ по специфическим сериновым остаткам приводит к их связыванию с 14-3-3 белками и удержанию в цитоплазме, а также к протеасомной деградации.

В активном (дефосфорилированном) состоянии YAP/TAZ транслоцируются в ядро и взаимодействуют с факторами транскрипции семейства TEAD1-4, активируя экспрессию генов, связанных с пролиферацией (например, CTGF, CYR61) и подавлением апоптоза.

¶Механизм регуляции

Сигнальный путь Hippo реагирует на множество внеклеточных и внутриклеточных сигналов, включая:

• Механические стимулы: жесткость внеклеточного матрикса, растяжение клеток, клеточная адгезия. Высокая жесткость матрикса инактивирует путь, способствуя ядерной локализации YAP.
• Клеточная плотность: при высокой плотности клеток контакты между клетками (через белки плотных контактов, такие как Angiomotin) активируют киназы Hippo, подавляя рост.
• Растворимые факторы: сигналы через GPCR (рецепторы, сопряжённые с G-белками), Wnt, TGF-β и другие пути модулируют активность LATS1/2.

Каноническая модель предполагает, что активация MST1/2 происходит при олигомеризации киназ и их автофосфорилировании. Далее сигнал передается через фосфорилирование LATS1/2, которые, в свою очередь, фосфорилируют YAP/TAZ. Неканонические механизмы включают прямую регуляцию LATS1/2 через белки семейства NF2/Merlin и киназу MAP4K.

¶Физиологические функции

Путь Hippo играет ключевую роль в контроле размеров органов и тканевом гомеостазе. У млекопитающих он регулирует:

• Регенерацию печени: после частичной гепатэктомии инактивация пути Hippo позволяет гепатоцитам пролиферировать для восстановления массы органа.
• Развитие сердца: мутации в генах пути ассоциированы с кардиомиопатией и аномалиями развития миокарда.
• Иммунный ответ: YAP/TAZ модулируют функции макрофагов и Т-клеток, влияя на воспалительные реакции.

У дрозофилы путь контролирует рост имагинальных дисков — зачатков взрослых структур, что делает его удобной моделью для изучения.

¶Роль в патологиях

Дисрегуляция сигнального пути Hippo является одной из наиболее частых причин онкогенеза. Повышенная активность YAP/TAZ наблюдается при многих солидных опухолях, включая рак печени, лёгких, молочной железы и колоректальный рак. Механизмы включают:

• Амплификацию генов YAP1 и WWTR1 (кодирует TAZ).
• Инактивирующие мутации в генах NF2, MST1/2, LATS1/2 и SAV1 (например, при мезотелиоме и менингиоме).
• Эпигенетическую регуляцию и микроРНК, подавляющие экспрессию киназ.

Кроме онкологии, путь вовлечён в фиброзные заболевания (лёгочный фиброз, цирроз печени), где активация YAP/TAZ стимулирует пролиферацию фибробластов, а также в нарушения регенерации тканей.

¶Терапевтические подходы

Разработка ингибиторов пути Hippo является перспективным направлением таргетной терапии. Основные стратегии включают:

• Ингибиторы взаимодействия YAP/TAZ с TEAD (например, малые молекулы, блокирующие пальмитоилирование TEAD).
• Верна-терапия (англ. verne): использование протеолитических химер (PROTAC) для деградации YAP.
• Активаторы киназ LATS1/2 для подавления онкогенной активности YAP.

На 2024 год несколько соединений (например, IAG933 и VT3989) находятся на ранних стадиях клинических испытаний при мезотелиоме и других солидных опухолях.

¶Интересные факты

• Название «Hippo» было предложено Д. Паном из-за фенотипа мух с увеличенными имагинальными дисками, напоминающего бегемота.
• Путь Hippo является одной из немногих сигнальных систем, где ключевые компоненты (MST, LATS, YAP) имеют высокую степень гомологии от дрозофилы до человека.
• У мышей с нокаутом Yap1 наблюдается эмбриональная летальность из-за дефектов васкулогенеза, что подчёркивает критическую роль пути в развитии.

¶Источники

• Pan D. The Hippo Signaling Pathway in Development and Cancer // Developmental Cell, 2010.
• Yu F.-X., Guan K.-L. The Hippo Pathway: Regulators and Regulations // Genes & Development, 2013.
• Harvey K. F., Zhang X., Thomas D. M. The Hippo pathway and human cancer // Nature Reviews Cancer, 2013.
• Piccolo S., Dupont S., Cordenonsi M. The Biology of YAP/TAZ: Hippo Signaling and Beyond // Physiological Reviews, 2014.