Лёгочный фиброз

Лёгочный фиброз — это хроническое, прогрессирующее интерстициальное заболевание лёгких, характеризующееся патологическим разрастанием соединительной ткани (фиброзом) в лёгочной паренхиме, что приводит к утолщению стенок альвеол, снижению эластичности лёгких и необратимому ухудшению газообмена. Заболевание относится к группе интерстициальных пневмоний и является одной из основных причин развития дыхательной недостаточности. В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) лёгочный фиброз кодируется в рубрике J84.1 (другие интерстициальные лёгочные болезни с фиброзом), а идиопатический лёгочный фиброз (ИЛФ) — J84.112.

Этиология и патогенез

Причины развития

Лёгочный фиброз может быть как идиопатическим (с неустановленной причиной), так и вторичным — возникающим вследствие известных этиологических факторов. Основные причины включают:

Профессиональные факторы: длительное вдыхание неорганической пыли (асбест, кремний, уголь, бериллий) — приводит к развитию пневмокониозов (асбестоз, силикоз, антракоз).
Лекарственные препараты: некоторые цитостатики (блеомицин, метотрексат, циклофосфамид), антиаритмические средства (амиодарон), антибиотики (нитрофурантоин), наркотические анальгетики (героин).
Инфекционные агенты: вирусы (Эпштейна — Барр, цитомегаловирус, вирус гепатита C), бактерии (микоплазмы, хламидии), грибы (аспергиллы).
Системные заболевания соединительной ткани: ревматоидный артрит, системная склеродермия, системная красная волчанка, дерматомиозит, саркоидоз.
Радиационное воздействие: лучевая терапия на область грудной клетки (например, при лечении рака лёгкого, лимфомы Ходжкина).
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ): микроаспирация желудочного содержимого может вызывать хроническое воспаление и фиброз.
Генетическая предрасположенность: мутации в генах, кодирующих белки сурфактанта (SFTPC, SFTPA2), теломеразу (TERT, TERC), а также в гене MUC5B (муцин 5B), который является наиболее значимым фактором риска развития идиопатического лёгочного фиброза.

Патогенез

Патогенез лёгочного фиброза представляет собой сложный каскад клеточных и молекулярных реакций. Ключевым событием является повреждение альвеолярного эпителия (пневмоцитов I и II типа) под воздействием этиологического фактора. В ответ на повреждение активируются фибробласты и миофибробласты, которые начинают продуцировать избыточное количество компонентов внеклеточного матрикса — коллагена (преимущественно I и III типов), фибронектина, эластина и протеогликанов. Этот процесс сопровождается:

Воспалительной реакцией: активация макрофагов, нейтрофилов, лимфоцитов и тучных клеток, выделяющих провоспалительные цитокины (интерлейкины-1, -6, -13, фактор некроза опухоли-α) и профибротические факторы роста (трансформирующий фактор роста-β1, фактор роста фибробластов, тромбоцитарный фактор роста).
Ремоделированием лёгочной ткани: разрушение нормальной архитектоники альвеол, формирование фиброзных тяжей и «сотового лёгкого» — кистозных полостей, окружённых фиброзной тканью.
Нарушением газообмена: утолщение альвеолярно-капиллярной мембраны и снижение диффузионной способности лёгких для кислорода.

Классификация

По этиологии

Идиопатический лёгочный фиброз (ИЛФ) — наиболее распространённая форма (около 50% всех случаев), причина неизвестна. Характеризуется гистологическим паттерном обычной интерстициальной пневмонии (UIP).
Вторичный лёгочный фиброз — развивается на фоне известных заболеваний или воздействий:

Ассоциированный с системными заболеваниями соединительной ткани.
Лекарственно-индуцированный.
Профессиональный (пневмокониозы).
Постлучевой.
Инфекционно-ассоциированный.
Ассоциированный с ГЭРБ.

По гистологическому паттерну

Обычная интерстициальная пневмония (UIP) — характерна для ИЛФ; гистологически: гетерогенный фиброз с участками «сотового лёгкого», фибробластические фокусы.
Неспецифическая интерстициальная пневмония (NSIP) — более равномерный фиброз, часто ассоциирован с системными заболеваниями.
Десквамативная интерстициальная пневмония (DIP) — преимущественно у курильщиков.
Респираторный бронхиолит с интерстициальным заболеванием лёгких (RB-ILD) — также связан с курением.
Криптогенная организующаяся пневмония (COP) — фиброз с полиповидными грануляциями в просвете альвеол.

По стадиям (по данным КТ высокого разрешения)

Стадия I (ранняя): минимальные изменения — ретикулярные тяжи, единичные участки «матового стекла».
Стадия II (прогрессирующая): нарастание ретикулярных изменений, появление тракционных бронхоэктазов, формирование «сотового лёгкого» в базальных отделах.
Стадия III (терминальная): обширное «сотовое лёгкое», выраженные тракционные бронхоэктазы, снижение объёма лёгких, лёгочная гипертензия.

Клиническая картина

Симптомы

Клинические проявления лёгочного фиброза развиваются постепенно и прогрессируют в течение нескольких месяцев или лет. Основные симптомы:

Одышка — наиболее характерный симптом, сначала при физической нагрузке, затем в покое. Прогрессирует неуклонно.
Кашель — сухой, непродуктивный, часто мучительный, усиливается при физической нагрузке или в положении лёжа.
Слабость и утомляемость — связаны с гипоксемией и снижением толерантности к нагрузкам.
Потеря массы тела — наблюдается при прогрессировании заболевания.
Боли в грудной клетке — непостоянные, чаще тупые, связаны с плевральными изменениями.
Лихорадка — редко, обычно при обострении или инфекции.
Цианоз — синюшность кожи и слизистых оболочек при выраженной гипоксемии.
Утолщение концевых фаланг пальцев — симптом «барабанных палочек» (пальцы Гиппократа), встречается у 30–50% пациентов с ИЛФ.

Физикальное обследование

Аускультация: крепитация (трескучие хрипы) на вдохе, преимущественно в базальных отделах лёгких — характерный признак, напоминающий «звук разрываемой липучки» (Velcro crackles).
Перкуссия: притупление лёгочного звука в нижних отделах.
Пальпация: ослабление голосового дрожания.

Диагностика

Инструментальные методы

Компьютерная томография высокого разрешения (КТВР) — «золотой стандарт» визуализации. Характерные признаки: ретикулярные изменения, участки «матового стекла», тракционные бронхоэктазы, «сотовое лёгкое» (преимущественно в базальных и субплевральных отделах). Для ИЛФ патогномоничен паттерн UIP.
Рентгенография грудной клетки — менее чувствительна, позволяет выявить усиление лёгочного рисунка, ретикулярные тяжи, уменьшение объёма лёгких.
Функциональные лёгочные тесты (ФВД):
Спирометрия: рестриктивный тип вентиляционных нарушений — снижение форсированной жизненной ёмкости лёгких (ФЖЕЛ) и общей ёмкости лёгких (ОЕЛ) при нормальном или сниженном объёме форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1/ФЖЕЛ > 0,7).
Диффузионная способность лёгких (DLCO): снижение (менее 80% от должного) — ключевой показатель нарушения газообмена.
Бодиплетизмография: для оценки ОЕЛ и остаточного объёма.
Пульсоксиметрия и газовый состав крови: выявление гипоксемии (снижение PaO2) и гиперкапнии (повышение PaCO2) на поздних стадиях.
Эхокардиография: для оценки лёгочной гипертензии (давление в лёгочной артерии > 25 мм рт. ст.) и правожелудочковой недостаточности.
Бронхоскопия с бронхоальвеолярным лаважем (БАЛ): позволяет исключить инфекции, саркоидоз, рак, а также выявить клеточный состав (нейтрофилы, эозинофилы, лимфоциты) — не является диагностическим для фиброза, но помогает в дифференциальной диагностике.
Трансбронхиальная биопсия лёгкого — проводится при подозрении на ИЛФ, если КТВР не даёт однозначного паттерна UIP. Гистологическое исследование выявляет фибробластические фокусы, «сотовое лёгкое», утолщение альвеолярных перегородок.

Лабораторные методы

Общий анализ крови: возможен лейкоцитоз, ускорение СОЭ.
Биохимический анализ крови: повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), С-реактивного белка (СРБ).
Серологические маркеры: антинуклеарные антитела (ANA), ревматоидный фактор (RF), антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (anti-CCP) — для исключения системных заболеваний.
Генетическое тестирование: анализ мутаций в генах TERT, TERC, SFTPC, MUC5B — при семейных формах или раннем начале заболевания.

Дифференциальная диагностика

Лёгочный фиброз необходимо отличать от:

Хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ).
Бронхиальной астмы.
Саркоидоза.
Гиперчувствительного пневмонита.
Лёгочного васкулита.
Рак лёгкого.
Туберкулёза лёгких.
Сердечной недостаточности (отёк лёгких).

Лечение

Медикаментозная терапия

Специфического лечения, полностью останавливающего фиброз, не существует. Терапия направлена на замедление прогрессирования, облегчение симптомов и улучшение качества жизни.

Антифибротические препараты:
Пирфенидон — ингибирует синтез коллагена и пролиферацию фибробластов, подавляет трансформирующий фактор роста-β1. Доказано замедляет снижение ФЖЕЛ и увеличивает выживаемость при ИЛФ.
Нинтеданиб — ингибитор тирозинкиназ (рецепторы фактора роста фибробластов, тромбоцитарного фактора роста, фактора роста эндотелия сосудов). Также замедляет прогрессирование ИЛФ.
Глюкокортикостероиды (преднизолон, метилпреднизолон) — применяются при вторичном фиброзе (например, при саркоидозе, системных заболеваниях), но неэффективны при ИЛФ.
Иммуносупрессоры (азатиоприн, циклофосфамид, микофенолата мофетил) — при системных заболеваниях, ассоциированных с фиброзом.
Антиоксиданты (N-ацетилцистеин) — ограниченная эффективность, используется в комбинации с другими препаратами.
Симптоматическая терапия:
Бронходилататоры (β2-агонисты, холинолитики) — при сопутствующей обструкции.
Муколитики (амброксол, ацетилцистеин) — при кашле с мокротой.
Кислородотерапия — при гипоксемии (PaO2 < 55 мм рт. ст.) для коррекции дыхательной недостаточности.
Лечение лёгочной гипертензии (силденафил, бозентан, простациклины) — при подтверждённой лёгочной гипертензии.

Немедикаментозные методы

Лёгочная реабилитация: физические тренировки, дыхательная гимнастика, обучение пациента, психологическая поддержка. Улучшает толерантность к нагрузкам и качество жизни.
Кислородотерапия — длительная (более 15 часов в сутки) при хронической дыхательной недостаточности.
Трансплантация лёгких — единственный радикальный метод лечения, показан при прогрессирующем течении, неэффективности медикаментозной терапии, возрасте до 65–70 лет и отсутствии противопоказаний. Пятилетняя выживаемость после трансплантации составляет 50–60%.

Профилактика обострений

Вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции.
Отказ от курения.
Избегание профессиональных вредностей (пыль, химические агенты).
Контроль ГЭРБ (ингибиторы протонной помпы, диета).
Регулярное наблюдение у пульмонолога (каждые 3–6 месяцев) с проведением КТВР и ФВД.

Прогноз

Прогноз при лёгочном фиброзе, особенно при идиопатической форме, неблагоприятный. Средняя продолжительность жизни после установления диагноза ИЛФ составляет 3–5 лет. Факторы, ухудшающие прогноз:

Пожилой возраст (старше 70 лет).
Мужской пол.
Выраженная одышка и низкая ФЖЕЛ (< 50% от должного).
Снижение DLCO (< 40% от должного).
Наличие лёгочной гипертензии.
Развитие острого обострения (быстрое ухудшение в течение 1 месяца).
Сопутствующие заболевания (сердечно-сосудистые, сахарный диабет).

При вторичном фиброзе прогноз более вариабелен и зависит от основного заболевания. Например, при фиброзе, ассоциированном с системной склеродермией, пятилетняя выживаемость составляет около 70–80% при адекватной терапии.

Эпидемиология

Лёгочный фиброз встречается во всех возрастных группах, но чаще у лиц старше 50 лет. Заболеваемость идиопатическим лёгочным фиброзом в мире составляет 3–9 случаев на 100 000 населения в год, распространённость — 20–30 на 100 000. В России точные эпидемиологические данные отсутствуют, но по оценкам, ежегодно регистрируется около 10–15 тысяч новых случаев ИЛФ. Мужчины болеют в 1,5–2 раза чаще женщин. Смертность от ИЛФ составляет 5–10 на 100 000 населения в год, что сопоставимо с некоторыми формами рака.

Источники

Raghu G., Remy-Jardin M., Myers J.L., et al. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2018; 198(5): e44–e68.
King T.E., Pardo A., Selman M. Idiopathic pulmonary fibrosis. The Lancet, 2011; 378(9807): 1949–1961.
Ley B., Collard H.R., King T.E. Clinical course and prediction of survival in idiopathic pulmonary fibrosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2011; 183(4): 431–440.
Национальные клинические рекомендации «Идиопатический лёгочный фиброз». Российское респираторное общество, 2020.
Travis W.D., Costabel U., Hansell D.M., et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: Update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2013; 188(6): 733–748.
Martinez F.J., Collard H.R., Pardo A., et al. Idiopathic pulmonary fibrosis. Nature Reviews Disease Primers, 2017; 3: 17074.
Wells A.U., Brown K.K., Flaherty K.R., et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: a guide for clinicians. European Respiratory Journal, 2015; 46(4): 939–950.

BFOmetr — база данных и аналитика по компаниям России.

На главную BFOmetr →