Спиноцеребеллярные атаксии

Спиноцеребеллярные атаксии (SCA, от англ. spinocerebellar ataxia) — это гетерогенная группа наследственных нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся прогрессирующей атаксией (нарушением координации движений), обусловленной преимущественным поражением мозжечка, его афферентных и эфферентных путей, а также ствола головного мозга и спинного мозга. Заболевания относятся к классу полиглутаминовых болезней (для большинства типов) и наследуются преимущественно по аутосомно-доминантному типу. Спиноцеребеллярные атаксии являются одной из наиболее частых причин наследственных атаксий у взрослых.

История

Первые клинические описания наследственных атаксий относятся к концу XIX века. В 1861 году немецкий врач Николаус Фридрейх описал атаксию, позже названную его именем (болезнь Фридрейха), которая, однако, относится к группе аутосомно-рецессивных атаксий. В 1900 году французский невролог Пьер Мари выделил форму наследственной атаксии с аутосомно-доминантным типом наследования, отличную от болезни Фридрейха. В 1970-х годах была предложена классификация наследственных атаксий на основе клинических и патологоанатомических данных. Современная эра молекулярной генетики началась в 1993 году, когда была идентифицирована мутация, вызывающая SCA1 (ген ATXN1). В последующие десятилетия были открыты десятки генов, ответственных за различные типы SCA, что позволило перейти от клинико-морфологической классификации к молекулярно-генетической. На 2024 год описано более 40 генетических локусов, ассоциированных с аутосомно-доминантными спиноцеребеллярными атаксиями.

Этиология и патогенез

Генетические основы

Большинство типов SCA вызываются экспансией тринуклеотидных повторов CAG в кодирующей части гена, что приводит к синтезу белка с удлинённым полиглутаминовым трактом (полиQ-болезни). Длина повторов варьирует: у здоровых людей обычно менее 30–35 повторов, а при заболевании — от 40 до 80 и более. Чем больше число повторов, тем раньше дебютирует заболевание и тяжелее протекает (феномен антиципации). Наиболее изученные типы: SCA1 (ген ATXN1), SCA2 (ATXN2), SCA3 (ATXN3, также известна как болезнь Мачадо-Джозефа), SCA6 (CACNA1A), SCA7 (ATXN7). Ряд типов (например, SCA5, SCA13, SCA14) вызываются точковыми мутациями или другими типами мутаций в генах, кодирующих белки, участвующие в функционировании нейронов.

Патогенез

Полиглутаминовые белки склонны к агрегации, образуя внутриклеточные включения в нейронах. Это приводит к нарушению протеостаза, дисфункции митохондрий, окислительному стрессу, нарушению аксонального транспорта и апоптозу. Основной мишенью являются клетки Пуркинье мозжечка, а также нейроны зубчатого ядра, моста, оливы и базальных ганглиев. Дегенерация этих структур ведёт к нарушению координации и равновесия.

Классификация

Спиноцеребеллярные атаксии классифицируют по генетическому локусу (SCA1, SCA2, SCA3 и т. д.) и, в некоторых случаях, по клиническим особенностям. Наиболее распространённые типы в мире:

• SCA3 (болезнь Мачадо-Джозефа) — самый частый тип в мире, особенно распространён среди португальцев и жителей Азорских островов.
• SCA1, SCA2 — распространены в разных популяциях, включая Россию.
• SCA6 — часто встречается в Японии, связана с мутацией в гене CACNA1A, кодирующем кальциевый канал.
• SCA7 — характеризуется наличием пигментной дистрофии сетчатки.
• SCA17 — ассоциирована с мутацией в гене TBP, может проявляться хореей и деменцией.

Также выделяют SCA10, SCA12, SCA14 и другие, встречающиеся реже. В России, по данным эпидемиологических исследований, наиболее часто диагностируются SCA1, SCA2 и SCA3.

Клиническая картина

Основным симптомом всех SCA является прогрессирующая мозжечковая атаксия, проявляющаяся:

• Нарушением походки (шаткость, расширение базы);
• Дискоординацией конечностей (интенционный тремор, дисметрия);
• Дизартрией (скандированная речь);
• Нистагмом и окуломоторными нарушениями.

Помимо мозжечковых симптомов, для разных типов характерны дополнительные проявления:

Возраст дебюта варьирует от детского до пожилого, но чаще всего заболевание манифестирует на 3–5-м десятилетии жизни. Прогрессирование неуклонное, продолжительность жизни после появления симптомов составляет от 10 до 30 лет, в зависимости от типа и тяжести.

Диагностика

Диагноз основывается на клинической картине, семейном анамнезе и молекулярно-генетическом подтверждении. Основные методы:

• МРТ головного мозга — выявляет атрофию мозжечка, ствола мозга (особенно моста при SCA1 и SCA2), расширение IV желудочка.
• Генетическое тестирование — секвенирование генов, ассоциированных с SCA, определение числа CAG-повторов. В России доступно панельное тестирование на наиболее частые типы.
• Дифференциальная диагностика — исключение других причин атаксии: сосудистых, токсических (алкоголь), паранеопластических, аутоиммунных, дефицита витамина E, болезни Фридрейха, митохондриальных заболеваний.

Лечение

На 2024 год не существует методов, способных остановить или обратить вспять нейродегенеративный процесс при SCA. Терапия носит симптоматический и поддерживающий характер.

Медикаментозная терапия

• Для уменьшения тремора и атаксии могут применяться бета-адреноблокаторы (пропранолол), противосудорожные препараты (топирамат, клоназепам), баклофен.
• При паркинсонизме (SCA3) — препараты леводопы.
• При дистонии — ботулинический токсин.
• При спастичности — миорелаксанты.
• Экспериментальные методы: антисмысловые олигонуклеотиды, РНК-интерференция, генная терапия (на стадии клинических исследований).

Немедикаментозная терапия

• Физиотерапия — упражнения на равновесие, координацию, укрепление мышц.
• Логопедическая коррекция — при дизартрии.
• Эрготерапия — адаптация быта.
• Психологическая поддержка — для пациентов и их семей.

Прогноз

Заболевание неуклонно прогрессирует. Пациенты теряют способность к самостоятельной ходьбе в среднем через 10–15 лет после дебюта. Причинами смерти часто являются осложнения: аспирационная пневмония, респираторные инфекции, кахексия.

Эпидемиология

Распространённость SCA варьирует в зависимости от региона и популяции. В среднем составляет от 1 до 5 случаев на 100 000 населения. В России точные данные ограничены, но, по оценкам, частота SCA1 и SCA2 выше, чем в Западной Европе. В некоторых популяциях (например, на Кубе, в Португалии, Японии) частота отдельных типов значительно выше из-за эффекта основателя.

Интересные факты

• SCA3 (болезнь Мачадо-Джозефа) впервые описана в 1972 году у потомков португальских эмигрантов с Азорских островов, где распространённость достигает 1 на 1000 человек.
• Феномен антиципации (увеличение тяжести и более раннее начало в последующих поколениях) особенно выражен при SCA7, где мутация может приводить к дебюту в детском возрасте.
• Некоторые типы SCA (например, SCA6) могут проявляться только в пожилом возрасте, что затрудняет их дифференциальную диагностику с мультисистемной атрофией.

Источники

• Harding A.E. Clinical features and classification of inherited ataxias. Advances in Neurology, 1993.
• Schöls L., Bauer P., Schmidt T., et al. Autosomal dominant cerebellar ataxias: clinical features, genetics, and pathogenesis. The Lancet Neurology, 2004.
• Klockgether T. The clinical diagnosis of autosomal dominant spinocerebellar ataxias. Cerebellum, 2008.
• Rub U., Schöls L., Paulson H., et al. Clinical features of spinocerebellar ataxias. Nature Reviews Neurology, 2013.
• Клинические рекомендации «Наследственные атаксии». Министерство здравоохранения РФ, 2021.
• Orphanet: Spinocerebellar ataxia. Доступно на orpha.net.