Сульбактам: ингибитор бета-лактамаз¶

Сульбактам — полусинтетическое производное пенициллиновой кислоты, относящееся к классу ингибиторов бета-лактамаз. Применяется в клинической практике исключительно в комбинации с бета-лактамными антибиотиками для преодоления устойчивости бактерий, обусловленной выработкой ферментов бета-лактамаз. Самостоятельной антибактериальной активности практически не проявляет, поскольку его собственная аффинность к пенициллинсвязывающим белкам микроорганизмов крайне низка.

¶Химическая структура и механизм действия

По химическому строению сульбактам представляет собой сульфоновое производное пенициллановой кислоты — соединение с четырёхчленным бета-лактамным кольцом, конденсированным с тиазолидиновым циклом, в котором атом серы находится в окисленном состоянии (сульфон). Молекулярная формула — C₈H₁₁NO₅S, молярная масса около 233 г/моль. Сульбактам выпускается в виде натриевой соли, хорошо растворимой в воде.

Механизм действия основан на необратимом связывании с активным центром бактериальных бета-лактамаз. Молекула сульбактама выступает в роли «суицидного» субстрата: фермент узнаёт её как бета-лактам, вступает в реакцию, но образует устойчивый ацилферментный комплекс, после чего теряет способность гидролизовать антибиотик. В результате бета-лактамный антибиотик, введённый вместе с сульбактамом, сохраняет активность и беспрепятственно достигает мишени — пенициллинсвязывающих белков клеточной стенки.

Спектр ингибируемых ферментов включает бета-лактамазы расширенного спектра некоторых типов, хромосомные цефалоспориназы класса C (AmpC) и ряд плазмидных пенициллиназ. Сульбактам не подавляет металло-бета-лактамазы и карбапенемазы, что ограничивает его применение при инфекциях, вызванных соответствующими возбудителями.

¶История создания

Сульбактам был получен в 1970-х годах в ходе поиска соединений, способных блокировать ферментативную инактивацию пенициллинов. Он стал одним из первых клинически внедрённых ингибиторов бета-лактамаз наряду с клавулановой кислотой и тазобактамом. Комбинация ампициллина и сульбактама была запатентована и выведена на рынок в 1980-х годах и с тех пор широко используется в мировой медицинской практике, в том числе в России.

¶Комбинированные препараты

Сульбактам не применяется как монотерапия. Наиболее известные комбинации:

Комбинация цефоперазон/сульбактам применяется при тяжёлых госпитальных инфекциях, включая вызванные синегнойной палочкой. Ампициллин/сульбактам остаётся одним из наиболее востребованных препаратов в амбулаторной и стационарной практике.

¶Фармакокинетика

При внутривенном или внутримышечном введении сульбактам быстро распределяется в тканях и жидкостях организма. Максимальная концентрация в плазме достигается в течение 30–60 минут после инъекции. Связывание с белками плазмы составляет около 38 %. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер при воспалении мозговых оболочек, выделяется с мочой преимущественно в неизменённом виде. Период полувыведения — около одного часа, что сопоставимо с таковым у ампициллина и позволяет вводить комбинацию с одинаковой кратностью.

При нарушении функции почек дозу корректируют в зависимости от клиренса креатинина.

¶Показания и применение

Комбинации с сульбактамом назначают при:

• инфекциях нижних дыхательных путей (пневмония, бронхит);
• инфекциях ЛОР-органов и полости рта;
• инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов;
• инфекциях мочевыводящих путей и органов малого таза;
• интраабдоминальных инфекциях;
• сепсисе и менингите (в составе комплексной терапии).

Перед назначением рекомендуется бактериологическое исследование с определением чувствительности возбудителя.

¶Побочные эффекты и ограничения

Нежелательные реакции сходны с таковыми у других бета-лактамов: диарея, тошнота, кожная сыпь, местные реакции в месте инъекции, реже — псевдомембранозный колит, гепатотоксичность, гематологические нарушения. Возможны аллергические реакции, вплоть до анафилактического шока, у пациентов с гиперчувствительностью к пенициллинам.

Сульбактам не активен в отношении метициллинрезистентного золотистого стафилококка, а также микроорганизмов, продуцирующих карбапенемазы и металло-бета-лактамазы. Это определяет ограничения эмпирического применения и необходимость микробиологического контроля.

¶Значение и перспективы

Сульбактам занимает устойчивое место в арсенале средств борьбы с антибиотикорезистентностью. Его сочетание с доступными и недорогими бета-лактамами позволяет расширить спектр их действия и продлить клиническую жизнь препаратов, утративших эффективность в монотерапии. Дальнейшие исследования направлены на создание новых ингибиторов, активных против карбапенемаз, поскольку существующие соединения, включая сульбактам, эту задачу не решают.

Источники: справочник лекарственных средств, клинические рекомендации по антимикробной терапии, данные фармакологических руководств.