Пронтозил

Пронтозил — это историческое лекарственное средство, первый синтетический антибактериальный препарат из группы сульфаниламидов, открытый в 1932 году и положивший начало эре системной химиотерапии бактериальных инфекций. В организме человека пронтозил (красный стрептоцид) метаболизируется с образованием активного вещества — сульфаниламида (белого стрептоцида), который и обеспечивает антибактериальный эффект. Пронтозил стал первым в истории лекарством, способным излечивать такие смертельно опасные заболевания, как сепсис, менингит и послеродовая горячка.

История открытия

Предпосылки и поиск

В начале XX века, после открытия Паулем Эрлихом сальварсана (противосифилитического средства), в медицине утвердилась идея о возможности целенаправленного синтеза химических веществ, избирательно поражающих возбудителей инфекций. Однако до 1930-х годов арсенал антибактериальных средств был крайне ограничен: применялись в основном антисептики местного действия (фенол, йод, хлорная известь), а также специфические сыворотки и вакцины. Системные бактериальные инфекции оставались практически неизлечимыми.

Работа лаборатории IG Farben

Ключевая роль в открытии пронтозила принадлежит немецкому химику и бактериологу Герхарду Домагку (Gerhard Domagk), работавшему в лаборатории концерна IG Farbenindustrie. В 1932 году он совместно с химиками Йозефом Кларером и Фрицем Мичем синтезировал ряд азокрасителей, производных сульфаниламида. Домагк систематически тестировал эти соединения на мышах, заражённых гемолитическим стрептококком (Streptococcus pyogenes).

Один из красителей — 4-сульфамидо-2,4-диаминоазобензол (сульфамидохризоидин) — проявил поразительную активность: он полностью защищал мышей от смертельной дозы стрептококка. Препарат получил торговое название «Пронтозил» (от лат. pro — «за» и tonsilla — «миндалина», что указывало на первоначальное применение при ангинах).

Первое применение на человеке

В 1933 году Домагк впервые применил пронтозил на человеке: его дочь Хильдегард тяжело заболела сепсисом после укола иглой. Врачи прогнозировали летальный исход, и Домагк, рискуя, ввёл ей пронтозил. Девочка выздоровела. Этот случай стал сенсацией, но официально результаты были опубликованы лишь в 1935 году в журнале Deutsche Medizinische Wochenschrift.

Признание и Нобелевская премия

В 1939 году Герхард Домагк был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине «за открытие антибактериального эффекта пронтозила». Однако нацистские власти Германии вынудили его отказаться от премии (в 1935 году Нобелевская премия мира была присуждена Карлу фон Осецкому, противнику режима). Домагк был арестован гестапо и провёл неделю в тюрьме. Позже, в 1947 году, он получил диплом и медаль лауреата, но без денежной части.

Химия и механизм действия

Химическая структура

Пронтозил представляет собой азокраситель красного цвета. Его химическая формула: C₁₂H₁₃N₅O₃S. Молекула состоит из двух бензольных колец, соединённых азогруппой (-N=N-), одна из которых несёт сульфаниламидную группу (-SO₂NH₂), а другая — две аминогруппы.

Открытие активного метаболита

В 1935 году французские учёные Жак и Тереза Трефуэль (Jacques and Thérèse Tréfouël), работавшие в Институте Пастера, совместно с Фредериком Нитти и Даниэлем Бове, установили, что сам пронтозил in vitro (в пробирке) неактивен. Они доказали, что в организме (in vivo) пронтозил расщепляется с образованием сульфаниламида (пара-аминобензолсульфамида, или белого стрептоцида). Именно это простое соединение, а не исходный краситель, обладает антибактериальной активностью. Таким образом, пронтозил является пролекарством.

Механизм действия

Сульфаниламид (активный метаболит пронтозила) является структурным аналогом пара-аминобензойной кислоты (ПАБК) — вещества, необходимого бактериям для синтеза фолиевой кислоты. Фолиевая кислота, в свою очередь, требуется для синтеза нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и деления клеток.

Механизм действия:

1. Бактериальная клетка ошибочно захватывает сульфаниламид вместо ПАБК.
2. Сульфаниламид конкурентно ингибирует фермент дигидроптероатсинтетазу, участвующий в синтезе фолиевой кислоты.
3. Синтез фолиевой кислоты блокируется.
4. Бактерия перестаёт размножаться (бактериостатический эффект), и её уничтожает иммунная система организма.

Поскольку человек получает фолиевую кислоту с пищей и не синтезирует её самостоятельно, сульфаниламиды избирательно токсичны для бактерий.

Клиническое применение и значение

Первые успехи

Пронтозил и его активный метаболит (сульфаниламид) произвели революцию в терапии инфекционных заболеваний. Впервые появилось средство, эффективное при:

• Послеродовом сепсисе (родильной горячке) — смертность снизилась с 20–30% до 4–5%.
• Менингококковом менингите — летальность упала с 70–80% до 10–15%.
• Стрептококковой пневмонии и ангине.
• Гонорее — до появления пенициллина сульфаниламиды были основным методом лечения.

Ограничения и недостатки

Несмотря на успех, пронтозил имел существенные недостатки:

• Узкий спектр действия: эффективен в основном против грамположительных кокков (стрептококки, стафилококки, менингококки) и некоторых грамотрицательных (гонококки). На кишечную палочку, синегнойную палочку и большинство грамотрицательных палочек действовал слабо.
• Токсичность: окрашивал кожу и мочу в красный цвет (что пугало пациентов), вызывал тошноту, рвоту, аллергические реакции, кристаллурию (образование кристаллов в почках), агранулоцитоз (снижение уровня лейкоцитов).
• Необходимость высоких доз: для достижения эффекта требовались большие дозы, что усиливало токсичность.
• Развитие устойчивости: бактерии быстро приобретали устойчивость к сульфаниламидам.

Замена пенициллином

С началом промышленного производства пенициллина в 1940-х годах пронтозил и другие сульфаниламиды были вытеснены из терапии большинства инфекций. Пенициллин был более эффективен, менее токсичен и имел более широкий спектр действия. Однако сульфаниламиды (в более современных формах — сульфадиазин, сульфаметоксазол) продолжали применяться при некоторых инфекциях (например, при токсоплазмозе, в комбинации с триметопримом — ко-тримоксазол).

Интересные факты

• Цвет и название: из-за красного цвета пронтозил называли «красным стрептоцидом» (в отличие от «белого стрептоцида» — сульфаниламида). В СССР пронтозил выпускался под названием «красный стрептоцид».
• Случай с Уинстоном Черчиллем: в 1943 году премьер-министр Великобритании заболел тяжёлой пневмонией. Его лечащий врач лорд Моран применил сульфапиридин (один из производных сульфаниламида), что способствовало выздоровлению.
• Первый в мире антибиотик?: пронтозил часто называют первым антибиотиком, но это неверно с научной точки зрения. Антибиотики (от греч. anti — «против» и bios — «жизнь») — это вещества природного происхождения (продуцируемые микроорганизмами). Пронтозил — полностью синтетическое химическое соединение, поэтому он относится к химиотерапевтическим средствам (сульфаниламидам).
• Влияние на развитие фармакологии: открытие пронтозила стимулировало массовый синтез и тестирование сульфаниламидных производных. К 1940-м годам было создано более 5000 различных сульфаниламидов, из которых около 20 вошли в медицинскую практику.
• Память: в 2000 году в Германии была выпущена почтовая марка, посвящённая Герхарду Домагку и его открытию.

Источники

• Domagk, G. (1935). "Ein Beitrag zur Chemotherapie der bakteriellen Infektionen". Deutsche Medizinische Wochenschrift.
• Tréfouël, J., Tréfouël, T., Nitti, F., & Bovet, D. (1935). "Activité du p-aminophénylsulfamide sur les infections streptococciques expérimentales de la souris et du lapin". Comptes Rendus des Séances de la Société de Biologie.
• Lesch, J. E. (2007). The First Miracle Drugs: How the Sulfa Drugs Transformed Medicine. Oxford University Press.
• Домагк, Г. (1939). Нобелевская лекция. Nobel Foundation.
• "Сульфаниламидные препараты". Большая медицинская энциклопедия (3-е издание).