Трансдермальная доставка лекарств

Трансдермальная доставка лекарств — это метод фармакотерапии, при котором лекарственное вещество проникает в системный кровоток через кожу (чрескожно) с помощью специальных дозированных лекарственных форм, обеспечивающих контролируемое высвобождение активного компонента в течение заданного времени.

История

Идея использования кожи как пути введения лекарств известна с древности: в традиционной медицине применялись мази, припарки и компрессы. Однако системная трансдермальная доставка в современном понимании начала развиваться во второй половине XX века. Первым одобренным в США (1979 год) трансдермальным пластырем стал препарат скополамина для лечения укачивания. В 1980-х годах появились никотиновые пластыри для отказа от курения, а в 1990-х — пластыри с нитроглицерином для лечения стенокардии и с гормональными препаратами (эстрогенами). В России первые трансдермальные терапевтические системы (ТТС) были разработаны в 1990-х годах, в частности, пластыри с нитроглицерином.

Устройство и принцип действия

Строение кожи как барьера

Основным барьером для проникновения веществ является роговой слой эпидермиса (stratum corneum), состоящий из ороговевших клеток (корнеоцитов), скреплённых липидной матрицей. Лекарственное вещество должно преодолеть этот слой, чтобы попасть в живые слои эпидермиса, дерму и далее — в капилляры системного кровообращения. Основные пути проникновения: межклеточный (через липидные прослойки), внутриклеточный (через корнеоциты) и через придатки кожи (волосяные фолликулы, потовые железы).

Конструкция трансдермальной системы

Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) — это многослойная структура, обычно имеющая форму пластыря. Типичная конструкция включает:

• Защитная подложка (backing layer) — внешний непроницаемый слой, предотвращающий испарение и загрязнение.
• Резервуар с лекарством (drug reservoir) — содержит активное вещество, часто в смеси с усилителями проницаемости (пенетраторами) и/или полимерной матрицей.
• Мембрана, контролирующая скорость высвобождения (rate-controlling membrane) — полимерная плёнка, которая дозирует скорость диффузии лекарства.
• Адгезивный слой (adhesive layer) — клей, обеспечивающий фиксацию на коже; может быть частью резервуара или наноситься отдельно.
• Защитная отслаиваемая плёнка (release liner) — удаляется перед наклеиванием.

В некоторых конструкциях (матричные системы) лекарство равномерно распределено в адгезивном полимерном слое, и мембрана отсутствует.

Классификация

Трансдермальные системы классифицируют по нескольким признакам:

По типу конструкции

• Резервуарные системы — жидкий или гелевый резервуар с мембраной, контролирующей высвобождение.
• Матричные системы — лекарство растворено или диспергировано в полимерной матрице, которая сама контролирует скорость высвобождения.
• Микрорезервуарные системы — комбинация резервуарного и матричного принципов.
• Системы с ионофорезом — используют слабый электрический ток для усиления переноса ионизированных молекул.

По механизму высвобождения

• Пассивные — диффузия лекарства через кожу за счёт градиента концентрации.
• Активные — используют внешние физические воздействия (ионофорез, сонофорез, электрофорез, микроиглы, термальные системы) для повышения проницаемости.

Фармакокинетика

Трансдермальная доставка обеспечивает ряд фармакокинетических преимуществ:

• Постоянная концентрация в крови без пиков и спадов, характерных для перорального приёма.
• Исключение пресистемного метаболизма (эффекта первого прохождения через печень).
• Удлинение интервала дозирования — от 24 часов до 7 дней (например, пластыри с клонидином или эстрогенами).
• Возможность быстрого прекращения поступления — удаление пластыря останавливает всасывание.

Однако скорость всасывания зависит от состояния кожи (температура, влажность, повреждения), места наклеивания, возраста пациента и индивидуальных особенностей.

Применение

Лекарственные препараты

Трансдермальные системы используются для доставки различных веществ:

• Нитроглицерин — для профилактики приступов стенокардии.
• Никотин — для заместительной терапии при отказе от курения.
• Скополамин — для профилактики укачивания (морской болезни).
• Эстрогены (эстрадиол) — для заместительной гормональной терапии при менопаузе.
• Тестостерон — для заместительной терапии при гипогонадизме.
• Клонидин — для лечения артериальной гипертензии.
• Фентанил — сильный опиоидный анальгетик для лечения хронической боли (контролируемое вещество; в РФ — по специальным рецептам).
• Лидокаин — местный анестетик для обезболивания при постгерпетической невралгии.
• Ривастигмин — для лечения деменции при болезни Альцгеймера.
• Метилфенидат — для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (в РФ — контролируемое вещество).

Косметология и дерматология

В косметологии трансдермальные системы используются для доставки витаминов, антиоксидантов, гиалуроновой кислоты, пептидов. Однако такие системы чаще относятся к косметическим средствам и не проходят строгих клинических испытаний, как лекарственные.

Вакцинация

Разрабатываются трансдермальные системы для вакцинации (например, против гриппа, кори, столбняка). Микроигольчатые пластыри позволяют доставлять антигены в дерму безболезненно и без игл.

Преимущества и недостатки

Преимущества

• Удобство применения (пациент может самостоятельно наклеить пластырь).
• Снижение риска передозировки и побочных эффектов, связанных с пиками концентрации.
• Возможность применения у пациентов с нарушениями глотания или желудочно-кишечного тракта.
• Улучшение комплаентности (приверженности лечению) за счёт редкого дозирования.

Недостатки

• Ограниченный круг веществ, способных проникать через кожу (молекулярная масса менее 500 Да, липофильность, небольшая доза).
• Возможны местные реакции: раздражение, зуд, покраснение, аллергический контактный дерматит.
• Неравномерное всасывание при изменении температуры или влажности.
• Невозможность использования при повреждённой коже.
• Высокая стоимость разработки и производства.

Современные направления и перспективы

Исследования направлены на расширение спектра лекарств, пригодных для трансдермальной доставки, и повышение их проницаемости. Разрабатываются:

• Микроигольчатые пластыри — массив микроскопических игл, прокалывающих роговой слой, что позволяет доставлять даже крупные молекулы (белки, вакцины).
• Ионофорез — использование слабого электрического тока для переноса заряженных молекул (например, лидокаина, дексаметазона).
• Сонофорез — применение ультразвука для временного увеличения проницаемости кожи.
• Электрофорез — комбинация электрического поля и лекарственного вещества.
• Термальные системы — локальный нагрев кожи для усиления кровотока и проницаемости.
• Наночастицы (липосомы, ниосомы, твёрдые липидные наночастицы) — инкапсуляция лекарства для улучшения проникновения.
• Системы с обратными мицеллами — для доставки гидрофильных веществ.

Критика и ограничения

Несмотря на преимущества, трансдермальная доставка не является универсальным методом. Многие перспективные вещества (например, инсулин, гепарин) пока не удаётся доставлять через кожу в терапевтических дозах. Также существуют вопросы безопасности: при нарушении целостности пластыря возможно быстрое высвобождение большой дозы, а при длительном применении — риск кумуляции (накопления) вещества в коже. Кроме того, производство ТТС требует сложных технологий и контроля качества, что увеличивает стоимость препаратов.

Источники

• Guy R. H., Hadgraft J. (eds.). Transdermal Drug Delivery Systems: A Comprehensive Review. — CRC Press, 2003.
• Prausnitz M. R., Langer R. Transdermal drug delivery // Nature Biotechnology. — 2008. — Vol. 26, № 11. — P. 1261–1268.
• Государственная фармакопея Российской Федерации, XIV издание. — М., 2018. — Т. 1, раздел «Трансдермальные терапевтические системы».
• Павлов А. В., Козлов С. А. Трансдермальные системы доставки лекарств: современное состояние и перспективы // Фармация. — 2020. — № 3. — С. 5–11.
• Wiedersberg S., Guy R. H. Transdermal drug delivery: 30+ years of progress // Journal of Controlled Release. — 2014. — Vol. 190. — P. 150–156.