Висмодегиб: механизм действия и применение¶

Висмодегиб — противоопухолевый лекарственный препарат, ингибитор пути Hedgehog, применяемый для лечения местнораспространённого или метастатического базальноклеточного рака кожи. Препарат выпускается в форме капсул для приёма внутрь и разработан компанией Genentech (подразделение Roche). Висмодегиб стал первым зарегистрированным в мире препаратом, таргетно воздействующим на сигнальный путь Hedgehog.

¶Механизм действия

Сигнальный путь Hedgehog играет ключевую роль в эмбриональном развитии, регуляции пролиферации и дифференцировки клеток. У взрослых организмов этот путь в норме неактивен в большинстве тканей. Однако при некоторых злокачественных новообразованиях происходит его патологическая активация, что ведёт к неконтролируемому росту опухоли.

Висмодегиб представляет собой селективный низкомолекулярный антагонист Smoothened (SMO) — трансмембранного белка, являющегося ключевым передатчиком сигнала в каскаде Hedgehog. Связываясь с SMO, висмодегиб блокирует передачу сигнала вниз по каскаду, предотвращая активацию транскрипционных факторов GLI (Glioma-associated oncogene). Это подавляет экспрессию генов, ответственных за пролиферацию опухолевых клеток, и индуцирует их апоптоз.

Наиболее часто патологическая активация пути Hedgehog наблюдается при базальноклеточном раке кожи, где в 90 % случаев обнаруживаются мутации в генах PTCH1 (рецептор, ингибирующий SMO) или SMO. Висмодегиб эффективен именно при таких мутациях, так как действует ниже точки мутационного повреждения.

¶Применение в клинической практике

¶Показания

Висмодегиб показан для лечения взрослых пациентов с:

• метастатическим базальноклеточным раком кожи;
• местнораспространённым базальноклеточным раком, когда хирургическое вмешательство или лучевая терапия противопоказаны или нецелесообразны.

Препарат применяется в случаях, когда опухоль не поддаётся стандартным методам лечения (хирургия, облучение) либо их использование сопряжено с высоким риском функциональных или косметических нарушений.

¶Режим дозирования

Стандартная доза составляет 150 мг (одна капсула) один раз в день, независимо от приёма пищи. Капсулу следует проглатывать целиком, не разжёвывая. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. При развитии тяжёлых нежелательных реакций рекомендуется временная отмена препарата или снижение дозы до 150 мг через день.

¶Эффективность

Клинические исследования показали, что у пациентов с местнораспространённым базальноклеточным раком частота объективного ответа (по данным независимой оценки) достигает 43–48 %, при этом полный ответ наблюдается у 13–21 % пациентов. При метастатической форме частота объективного ответа составляет около 30 %. Медиана продолжительности ответа превышает 9 месяцев. Отмечается также значительное уменьшение размеров опухоли, что в ряде случаев позволяет впоследствии провести хирургическое удаление остаточной ткани с меньшим объёмом вмешательства.

¶Побочные эффекты и безопасность

Наиболее частыми нежелательными явлениями на фоне приёма висмодегиба являются:

• мышечные спазмы (у 60–70 % пациентов);
• алопеция (выпадение волос);
• дисгевзия (искажение вкусовых ощущений);
• потеря массы тела;
• утомляемость;
• тошнота, диарея.

Серьёзные побочные эффекты включают повышение уровня креатинфосфокиназы, панкреатит, нарушения функции печени. Препарат обладает тератогенным действием: висмодегиб противопоказан при беременности, а женщинам детородного возраста требуется использование двух надёжных методов контрацепции во время лечения и в течение 20 месяцев после его окончания. Мужчинам рекомендуется избегать зачатия в период терапии и до 3 месяцев после неё.

¶Особые указания

Висмодегиб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP2C9 и CYP3A4. Одновременный приём с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом) может повышать концентрацию препарата в крови, тогда как индукторы (рифампицин) — снижать её. Пациентам с дефицитом активности CYP2C9 (медленные метаболизаторы) требуется коррекция дозы.

Препарат не рекомендуется применять у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью, поскольку данные по безопасности в этой группе ограничены. Также с осторожностью назначают препарат пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

¶Регистрация и доступность

Висмодегиб был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в январе 2012 года, Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) — в июле 2013 года. В России препарат зарегистрирован под торговым наименованием «Эриведж» и включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). Доступность препарата в системе ОМС ограничена и зависит от региональных программ льготного лекарственного обеспечения.