Сигнальный путь Hedgehog

Сигнальный путь Hedgehog — это эволюционно консервативный межклеточный сигнальный каскад, регулирующий эмбриональное развитие, поддержание стволовых клеток и тканевый гомеостаз у многоклеточных животных. Нарушения в его работе связаны с врождёнными пороками развития и онкологическими заболеваниями. Название пути происходит от белка Hedgehog (Hh), мутация которого у плодовой мухи Drosophila melanogaster приводит к образованию на теле личинки сплошного покрова из зубчиков (denticles), напоминающего иглы ежа.

История открытия

Сигнальный путь Hedgehog был открыт в 1980 году в лаборатории Кристианы Нюсляйн-Фольхард и Эрика Вишауса в ходе генетического скрининга мутаций, влияющих на сегментацию эмбрионов дрозофилы. Исследователи выявили группу генов, мутации в которых нарушали паттернирование (разметку) сегментов тела. Одним из них был ген hedgehog (hh). Позднее, в 1990-х годах, у позвоночных были обнаружены гомологи этого гена — Sonic hedgehog (Shh), Indian hedgehog (Ihh) и Desert hedgehog (Dhh). Название «Sonic hedgehog» было дано в честь персонажа видеоигры Sonic the Hedgehog.

Компоненты сигнального пути

Сигнальный путь Hedgehog включает три основных компонента: лиганд (белок Hedgehog), рецепторный комплекс и эффекторы (транскрипционные факторы семейства Gli).

Лиганды

У млекопитающих существуют три гомолога белка Hedgehog:

• Sonic hedgehog (Shh) — наиболее изученный и широко распространённый; играет ключевую роль в развитии центральной нервной системы, конечностей, лёгких и других органов.
• Indian hedgehog (Ihh) — участвует в регуляции роста костей и хондрогенеза.
• Desert hedgehog (Dhh) — экспрессируется преимущественно в клетках Сертоли семенников и в периферических нервах; необходим для сперматогенеза и миелинизации.

Все лиганды синтезируются в виде предшественников, которые подвергаются автокаталитическому расщеплению и ковалентной модификации холестерином и пальмитатом. Эти модификации необходимы для правильного процессинга и секреции белка.

Рецепторный комплекс

Основным рецептором Hedgehog является трансмембранный белок Patched (Ptch). У человека существуют две изоформы: Ptch1 и Ptch2. В отсутствие лиганда Ptch подавляет активность другого трансмембранного белка — Smoothened (Smo). При связывании Hedgehog с Ptch ингибирование Smo снимается, что запускает внутриклеточный каскад.

Внутриклеточные эффекторы

Ключевыми эффекторами пути являются транскрипционные факторы семейства Gli (Gli1, Gli2, Gli3 у млекопитающих). В отсутствие сигнала Gli2 и Gli3 расщепляются на репрессорные формы (Gli-R), которые подавляют транскрипцию генов-мишеней. При активации пути расщепление блокируется, и образуются активаторные формы (Gli-A), стимулирующие экспрессию целевых генов, таких как Gli1, Ptch1, Cyclin D, Myc и Bcl-2.

Механизм передачи сигнала

В отсутствие лиганда рецептор Ptch локализован на клеточной мембране и подавляет активность Smo. Механизм этого подавления до конца не выяснен, но предполагается, что Ptch транспортирует или метаболизирует малые молекулы (например, оксистеролы), которые необходимы для активации Smo.

При связывании Hedgehog с Ptch комплекс лиганд-рецептор интернализуется и деградирует, что приводит к высвобождению Smo. Smo перемещается в первичную ресничку (у позвоночных) — органеллу, играющую ключевую роль в передаче сигнала. В цитоплазме Smo инициирует каскад фосфорилирования, кульминацией которого является активация транскрипционных факторов Gli.

Роль в развитии

Сигнальный путь Hedgehog является одним из главных морфогенов, определяющих паттернирование тканей и органов в эмбриогенезе.

Нервная система

Shh, секретируемый клетками хорды и дна нервной трубки, создаёт градиент концентрации, который определяет дорсовентральную поляризацию нервной трубки. Высокие концентрации Shh индуцируют развитие вентральных типов нейронов (например, моторных нейронов), а низкие — дорсальных.

Конечности

Shh экспрессируется в зоне поляризующей активности (ZPA) заднего края зачатка конечности. Его градиент определяет передне-заднюю ось конечности и формирование пальцев. Мутации в гене Shh у человека приводят к синдактилии (сращению пальцев) и другим дефектам конечностей.

Другие органы

Shh участвует в развитии лёгких, кишечника, зубов, волосяных фолликулов, сердца и глаз. Ihh регулирует хондрогенез и рост костей, а Dhh — сперматогенез.

Роль в поддержании стволовых клеток

У взрослых организмов сигнальный путь Hedgehog активен в нишах стволовых клеток, где он поддерживает их пролиферацию и плюрипотентность. Например, в коже Shh стимулирует деление стволовых клеток волосяного фолликула, а в нервной системе — нейральных стволовых клеток субвентрикулярной зоны.

Связь с заболеваниями

Врождённые пороки развития

Мутации в генах компонентов пути Hedgehog вызывают широкий спектр врождённых аномалий. Наиболее известными являются:

• Голопрозэнцефалия — нарушение разделения переднего мозга, вызванное мутациями в гене Shh или других компонентах пути. Проявляется в виде сращения полушарий, аномалий лица (например, циклопия).
• Синдром Грейга (цефалополисиндактилия) — аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутациями в гене Gli3, характеризующееся полидактилией, краниосиностозом и аномалиями лица.
• Синдром Паллистера-Холла — редкое заболевание, связанное с мутациями в гене Gli3, проявляющееся гипоталамической гамартомой, полидактилией и аномалиями ануса.

Онкологические заболевания

Аберрантная активация сигнального пути Hedgehog является причиной нескольких типов рака:

• Базальноклеточная карцинома — наиболее распространённый рак кожи. В большинстве случаев вызван мутациями, инактивирующими Ptch1 или активирующими Smo.
• Медуллобластома — злокачественная опухоль мозжечка у детей. Примерно 30% случаев связаны с активацией пути Hedgehog.
• Рак поджелудочной железы, лёгких, желудка и молочной железы — в этих опухолях также часто наблюдается гиперэкспрессия компонентов пути.

Другие заболевания

Активация пути Hedgehog участвует в патогенезе фиброза лёгких, атеросклероза и некоторых нейродегенеративных заболеваний.

Ингибиторы сигнального пути

В связи с важной ролью пути Hedgehog в онкогенезе были разработаны фармакологические ингибиторы. Наиболее известным является Висмодегиб (торговое название «Эриведж»), ингибитор Smo, одобренный FDA для лечения метастатической или местно-распространённой базальноклеточной карциномы. Другие ингибиторы Smo (Сонидегиб, Гласдегиб) также проходят клинические испытания. Разрабатываются ингибиторы транскрипционных факторов Gli, но ни один из них пока не одобрен.

Интересные факты

• Белок Hedgehog является одним из немногих морфогенов, которые модифицируются холестерином. Эта модификация необходима для его правильного процессинга и ограничения диффузии.
• У позвоночных передача сигнала Hedgehog зависит от первичной реснички — органеллы, присутствующей на большинстве клеток. У дрозофилы, не имеющей ресничек, сигнальный путь работает иначе.
• Название «Sonic hedgehog» вызвало споры среди учёных, но было сохранено из-за своей запоминаемости.

Источники

• Ingham, P. W., & McMahon, A. P. (2001). Hedgehog signaling in animal development: paradigms and principles. Genes & Development, 15(23), 3059–3087.
• Nüsslein-Volhard, C., & Wieschaus, E. (1980). Mutations affecting segment number and polarity in Drosophila. Nature, 287(5785), 795–801.
• Varjosalo, M., & Taipale, J. (2008). Hedgehog: functions and mechanisms. Genes & Development, 22(18), 2454–2472.
• Briscoe, J., & Thérond, P. P. (2013). The mechanisms of Hedgehog signalling and its roles in development and disease. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 14(7), 416–429.
• Jiang, J., & Hui, C. C. (2008). Hedgehog signaling in development and cancer. Developmental Cell, 15(6), 801–812.
• Pak, E., & Segal, R. A. (2016). Hedgehog signal transduction: key players, oncogenic drivers, and cancer therapy. Developmental Cell, 38(4), 333–344.