Врождённая стационарная ночная слепота

Врождённая стационарная ночная слепота (лат. Amaurosis congenita stationaria nocturna, англ. Congenital stationary night blindness, CSNB) — это группа генетически гетерогенных заболеваний сетчатки глаза, характеризующихся нарушением темновой адаптации и снижением зрения в условиях низкой освещённости (гемералопия) при сохранении нормального или близкого к нормальному дневного зрения. Заболевание является врождённым, непрогрессирующим (стационарным) и не приводит к полной слепоте. В основе патологии лежит дисфункция палочек — фоторецепторов сетчатки, ответственных за восприятие света в сумерках. В отличие от прогрессирующих форм ночной слепоты (например, пигментного ретинита), при CSNB структурные изменения сетчатки минимальны или отсутствуют.

История

Первое клиническое описание врождённой стационарной ночной слепоты датировано 1880 годом, когда французский офтальмолог Эдмон Ландольт (Edmond Landolt) и его коллеги выделили её как отдельную нозологическую форму. В 1907 году датский офтальмолог Гордон Норри (Gordon Norrie) описал характерную триаду симптомов: гемералопия, нормальная острота дневного зрения и отсутствие прогрессирования. В 1960-х годах с развитием электрофизиологических методов исследования (электроретинография, ЭРГ) было установлено, что при CSNB нарушается функция палочек, тогда как колбочки (отвечающие за дневное зрение и цветовосприятие) остаются интактными. В 1980-х годах началось молекулярно-генетическое изучение заболевания, что позволило идентифицировать мутации в генах, кодирующих белки фототрансдукционного каскада.

Этиология и генетика

Врождённая стационарная ночная слепота наследуется по аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному или X-сцепленному рецессивному типу. На сегодняшний день идентифицировано более 10 генов, мутации в которых приводят к развитию CSNB. Наиболее изученными являются:

• Аутосомно-доминантная форма (ADCSNB): связана с мутациями в генах RHO (родопсин), GNAT1 (трансдуцин α-субъединица), PDE6B (фосфодиэстераза 6β). Эти белки участвуют в каскаде фототрансдукции в палочках. Нарушение их функции приводит к тому, что палочки не могут генерировать электрический сигнал в ответ на свет.
• Аутосомно-рецессивная форма (ARCSNB): вызвана мутациями в генах GRM6 (метаботропный глутаматный рецептор 6), TRPM1 (транзиторный рецепторный потенциал меластатин 1), CACNA1F (кальциевый канал L-типа α1F-субъединица), NYX (нистагм-ассоциированный белок). Эти гены кодируют белки, участвующие в синаптической передаче сигнала от палочек к биполярным клеткам сетчатки.
• X-сцепленная рецессивная форма (XLCSNB): наиболее частая форма, связанная с мутациями в гене NYX (X-сцепленная ночная слепота). Этот ген кодирует белок нистагм, который играет ключевую роль в формировании синапсов между палочками и биполярными клетками. Мутации в CACNA1F также могут вызывать X-сцепленную форму.

Распространённость CSNB оценивается в 1 на 10 000–20 000 новорождённых. В России точные эпидемиологические данные отсутствуют, но заболевание встречается во всех этнических группах. В некоторых популяциях (например, в Японии) частота X-сцепленной формы выше.

Патогенез

В норме свет, попадая на сетчатку, поглощается родопсином в палочках, что запускает каскад фототрансдукции: активация трансдуцина, затем фосфодиэстеразы, гидролиз цГМФ, закрытие натриевых каналов и гиперполяризация мембраны палочки. При CSNB этот процесс нарушается на разных этапах:

• При мутациях в RHO, GNAT1, PDE6B нарушается собственно фототрансдукция — палочки не могут генерировать электрический ответ на свет.
• При мутациях в GRM6, TRPM1, NYX нарушается синаптическая передача от палочек к биполярным клеткам. В норме гиперполяризация палочки вызывает высвобождение глутамата, который активирует метаботропный рецептор GRM6 на биполярных клетках. При мутациях этот процесс блокируется, и сигнал не передаётся дальше по зрительному пути.

В обоих случаях палочки остаются морфологически сохранными, но функционально неактивными в условиях низкой освещённости. Колбочки, как правило, не страдают, поэтому дневное зрение и цветовосприятие сохраняются.

Клиническая картина

Основные симптомы CSNB проявляются с раннего детства и остаются стабильными на протяжении жизни:

• Гемералопия (ночная слепота): резкое ухудшение зрения в сумерках и темноте. Ребёнок может испытывать трудности при передвижении в помещении без искусственного освещения, при вождении автомобиля в тёмное время суток (после получения водительских прав, если это разрешено законом). В полной темноте зрение может отсутствовать полностью.
• Нормальная острота дневного зрения: при хорошем освещении зрение обычно не снижено или снижено незначительно (до 0,7–0,8). Однако у некоторых пациентов может наблюдаться лёгкая миопия (близорукость).
• Нистагм: непроизвольные колебательные движения глазных яблок, часто встречающийся при X-сцепленной форме. Нистагм может быть горизонтальным, маятникообразным или толчкообразным, усиливается при утомлении.
• Страбизм (косоглазие): встречается примерно у 20–30% пациентов, чаще при аутосомно-рецессивных формах.
• Отсутствие прогрессирования: в отличие от пигментного ретинита, при CSNB состояние не ухудшается с возрастом. Острота зрения и поле зрения остаются стабильными.

При офтальмологическом осмотре глазное дно обычно выглядит нормальным. В редких случаях может наблюдаться лёгкая бледность диска зрительного нерва или сужение артерий сетчатки, но эти изменения неспецифичны.

Диагностика

Диагноз CSNB устанавливается на основании клинических данных, семейного анамнеза и результатов инструментальных методов исследования:

• Электроретинография (ЭРГ): ключевой метод диагностики. При CSNB выявляется характерный паттерн: снижение или отсутствие амплитуды b-волны (ответа биполярных клеток) при стимуляции палочек, в то время как a-волна (ответ фоторецепторов) может быть сохранена. При колбочковой ЭРГ изменения отсутствуют. В зависимости от формы CSNB различают два типа ЭРГ-паттерна:
• Тип 1 (нормальная a-волна, сниженная b-волна): характерен для мутаций в генах GRM6, TRPM1, NYX (нарушение синаптической передачи).
• Тип 2 (сниженная a-волна и b-волна): характерен для мутаций в генах RHO, GNAT1, PDE6B (нарушение фототрансдукции).
• Темновая адаптометрия: измерение порога светочувствительности в темноте. У пациентов с CSNB порог значительно повышен, что подтверждает гемералопию.
• Генетическое тестирование: секвенирование панели генов, ассоциированных с CSNB, позволяет подтвердить диагноз и определить тип наследования. В России доступно молекулярно-генетическое исследование в рамках медико-генетического консультирования.
• Дифференциальная диагностика: проводится с пигментным ретинитом, болезнью Огучи (редкая форма CSNB с желтоватым оттенком глазного дна), авитаминозом A, другими формами гемералопии.

Классификация

По клинико-генетическим признакам выделяют несколько форм CSNB:

1. Аутосомно-доминантная форма (ADCSNB): редкая, характеризуется лёгкой или умеренной гемералопией, часто без нистагма. Острота зрения обычно нормальная.
2. Аутосомно-рецессивная форма (ARCSNB): более тяжёлая, часто сопровождается нистагмом и миопией. Включает подтипы:

• CSNB с нормальным глазным дном: наиболее частая форма.
• Болезнь Огучи: редкая форма, при которой на глазном дне наблюдается желтовато-белое окрашивание (феномен Мидзуо), исчезающее после длительной темновой адаптации.

1. X-сцепленная рецессивная форма (XLCSNB): наиболее распространённая, характеризуется выраженной гемералопией, нистагмом, часто миопией высокой степени. Мужчины страдают чаще, женщины-носительницы могут иметь бессимптомное течение или лёгкие нарушения.

Лечение и прогноз

На сегодняшний день специфического лечения, направленного на восстановление функции палочек, не существует. Терапия носит симптоматический и поддерживающий характер:

• Коррекция зрения: при наличии миопии или астигматизма назначаются очки или контактные линзы для улучшения дневного зрения.
• Лечение нистагма: в некоторых случаях применяются медикаментозные препараты (например, габапентин) или хирургические методы (тенотомия глазодвигательных мышц) для уменьшения амплитуды нистагма.
• Адаптация к условиям низкой освещённости: пациентам рекомендуется использовать специальные очки с жёлтыми или красными фильтрами, которые улучшают контрастность в сумерках. В тёмное время суток необходимо избегать вождения автомобиля и других действий, требующих хорошего ночного зрения.
• Генетическое консультирование: для семей с отягощённым анамнезом проводится медико-генетическое консультирование с оценкой риска рождения больного ребёнка.

Прогноз для жизни и трудоспособности благоприятный. Пациенты с CSNB могут вести полноценную жизнь, за исключением ограничений, связанных с ночным зрением. Прогрессирования заболевания не происходит, однако в редких случаях возможно развитие катаракты или глаукомы, что требует дополнительного лечения. В России пациенты с CSNB могут получить инвалидность по зрению при значительном снижении остроты зрения или наличии сопутствующих осложнений (например, нистагма, вызывающего трудности с фиксацией взгляда).

Интересные факты

• В популяции жителей острова Пинг-Эль-Ап (Филиппины) зафиксирован высокий процент носителей мутации в гене GRM6, что связано с эффектом основателя.
• В 2019 году в журнале Nature Genetics была опубликована работа, в которой описана новая форма CSNB, вызванная мутациями в гене LRIT3, кодирующем белок, участвующий в синаптической передаче.
• В Российской Федерации исследование врождённой стационарной ночной слепоты проводится в рамках научных программ ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова» и ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н. Фёдорова» Минздрава России.

Источники

1. Dryja T.P., Berson E.L., Rao V.R., Oprian D.D. Heterozygous missense mutation in the rhodopsin gene as a cause of congenital stationary night blindness // Nature Genetics. — 1993. — Vol. 4, № 3. — P. 280–283.
2. Zeitz C., Robson A.G., Audo I. Congenital stationary night blindness: an analysis and update of genotype-phenotype correlations and pathogenic mechanisms // Progress in Retinal and Eye Research. — 2015. — Vol. 45. — P. 58–110.
3. Miyake Y., Yagasaki K., Horiguchi M., Kondo M. Congenital stationary night blindness with negative electroretinogram: a new classification // Archives of Ophthalmology. — 1986. — Vol. 104, № 7. — P. 1013–1020.
4. Berson E.L. Retinitis pigmentosa and allied diseases // Principles and Practice of Ophthalmology. — Philadelphia: W.B. Saunders, 1994. — P. 1214–1237.
5. Кузнецов С.Л., Шамшинова А.М. Наследственные заболевания сетчатки: клиника, диагностика, лечение. — М.: Медицина, 2005. — 256 с.
6. Фёдоров С.Н., Катаргина Л.А., Хватова А.В. Офтальмология: национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 944 с.