ACE

ACE (от англ. Angiotensin-Converting Enzyme — ангиотензинпревращающий фермент, АПФ) — фермент, относящийся к классу цинксодержащих металлопротеиназ, катализирующий превращение ангиотензина I в ангиотензин II, а также инактивирующий брадикинин. Играет ключевую роль в регуляции артериального давления, водно-солевого обмена и сосудистого тонуса. ACE является мишенью для широкого класса лекарственных препаратов — ингибиторов АПФ, применяемых для лечения гипертонической болезни, хронической сердечной недостаточности и нефропатии.

История открытия

В 1956 году бразильский физиолог Сержиу Энрике Феррейра (Sérgio Henrique Ferreira) впервые выделил из яда бразильской змеи Bothrops jararaca пептиды, вызывающие снижение артериального давления. В 1965 году английский биохимик Леонард Т. Скеггс (Leonard T. Skeggs) и его коллеги описали фермент, превращающий ангиотензин I в ангиотензин II, и назвали его «конвертирующим ферментом». В 1970-х годах Джон Вейн (John Vane) и его группа в компании Squibb (ныне Bristol-Myers Squibb) синтезировали первый ингибитор АПФ — каптоприл, который был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1981 году. За открытие механизма действия ингибиторов АПФ Джон Вейн был удостоен Нобелевской премии по физиологии или медицине в 1982 году (совместно с Суне Бергстрёмом и Бенгтом Самуэльсоном за работы по простагландинам).

Структура и гены

ACE человека кодируется геном ACE, расположенным на длинном плече 17-й хромосомы (17q23.3). Существует две основные изоформы фермента:

• Соматический ACE (sACE) — крупный белок массой около 150–160 кДа, состоящий из двух гомологичных доменов (N- и C-концевого), каждый из которых содержит активный центр с цинком. Экспрессируется в эндотелии сосудов, эпителии почек, лёгких, кишечника, а также в макрофагах и клетках нейроглии.
• Тестикулярный ACE (tACE) — укороченная форма массой около 90–100 кДа, присутствующая только в сперматозоидах и участвующая в их созревании и подвижности. Кодируется тем же геном, но с альтернативного промотора.

Полиморфизм гена ACE (например, вставка/делеция Alu-повтора в интроне 16) связан с различной активностью фермента в плазме крови. Люди с генотипом D/D (делеция) имеют более высокую активность ACE, что ассоциировано с повышенным риском гипертонии, инфаркта миокарда и нефропатии, тогда как генотип I/I (вставка) — с более низкой активностью.

Функции

Ренин-ангиотензиновая система (РАС)

ACE является центральным компонентом РАС. Фермент отщепляет от неактивного декапептида ангиотензина I две аминокислоты (гистидин и лейцин), превращая его в октапептид ангиотензин II — мощный вазоконстриктор. Ангиотензин II вызывает сужение артериол, стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников (что ведёт к задержке натрия и воды), а также активирует симпатическую нервную систему. В результате повышается артериальное давление.

Калликреин-кининовая система

ACE также инактивирует брадикинин — вазодилататорный пептид, вызывающий расширение сосудов и снижение давления. Расщепляя брадикинин, ACE способствует повышению сосудистого тонуса. Таким образом, фермент выполняет двойную функцию: активирует прессорный ангиотензин II и разрушает депрессорный брадикинин.

Другие субстраты

Помимо ангиотензина I и брадикинина, ACE может гидролизовать ряд других пептидов, включая вещество P, энкефалины, нейротензин и хемотаксический пептид fMLP. Эти реакции могут влиять на воспалительные процессы, болевую чувствительность и нейротрансмиссию.

Клиническое значение

Гипертоническая болезнь

Избыточная активность ACE приводит к повышенному уровню ангиотензина II и, как следствие, к стойкой артериальной гипертензии. Ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл и др.) блокируют активный центр фермента, снижая образование ангиотензина II и замедляя разрушение брадикинина. Это вызывает расширение сосудов, снижение артериального давления и уменьшение нагрузки на сердце.

Хроническая сердечная недостаточность

При сердечной недостаточности активация РАС ведёт к задержке жидкости и повышению сосудистого сопротивления, что ухудшает насосную функцию сердца. Ингибиторы АПФ улучшают гемодинамику, снижают смертность и замедляют прогрессирование заболевания. Они являются препаратами первой линии в лечении ХСН.

Диабетическая нефропатия

У пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа высокий уровень ангиотензина II способствует повреждению клубочков почек (гломерулосклерозу). Ингибиторы АПФ (например, эналаприл) уменьшают протеинурию и замедляют снижение скорости клубочковой фильтрации, что делает их стандартом нефропротекции.

COVID-19

ACE2 (ангиотензинпревращающий фермент 2) — гомолог ACE, но не его ингибитор. Вирус SARS-CoV-2 использует ACE2 для проникновения в клетки. Взаимодействие ACE и ACE2 в контексте COVID-19 активно изучается: предполагается, что ингибиторы АПФ могут влиять на экспрессию ACE2, но клинические данные неоднозначны. ВОЗ и ведущие кардиологические общества (например, Европейское общество кардиологов) рекомендуют не отменять ингибиторы АПФ у пациентов с COVID-19 без веских оснований.

Ингибиторы АПФ

Ингибиторы АПФ — один из наиболее распространённых классов антигипертензивных препаратов. По химической структуре делятся на три группы:

• Сульфгидрильные (каптоприл) — содержат SH-группу, связывающую цинк в активном центре.
• Карбоксильные (эналаприл, лизиноприл, рамиприл) — содержат карбоксильную группу.
• Фосфинатные (фозиноприл) — содержат фосфорильную группу.

Побочные эффекты включают сухой кашель (из-за накопления брадикинина), ангионевротический отёк (редко, но опасно), гиперкалиемию и снижение функции почек при стенозе почечных артерий. Ингибиторы АПФ противопоказаны при беременности (II и III триместры) из-за риска фетотоксичности.

Интересные факты

• В яде бразильской змеи Bothrops jararaca содержится семейство пептидных ингибиторов АПФ, названных «брадикинин-потенцирующими пептидами» (BPP). Они послужили прототипом для создания синтетических ингибиторов.
• У людей с генотипом D/D (высокая активность ACE) наблюдается повышенная физическая выносливость при занятиях спортом на короткие дистанции, но более высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний.
• У мышей с нокаутом гена ACE (ACE-/-) развивается тяжёлая почечная дисплазия и гипотензия, что подчёркивает критическую роль фермента в развитии почек.
• ACE обнаружен не только у млекопитающих, но и у птиц, рептилий и рыб, что свидетельствует о его древнем эволюционном происхождении.

Источники

• Skeggs L.T., Kahn J.R., Shumway N.P. The preparation and function of the hypertensin-converting enzyme. J Exp Med. 1956;103(3):295-299.
• Ferreira S.H. A bradykinin-potentiating factor (BPF) present in the venom of Bothrops jararaca. Br J Pharmacol Chemother. 1965;24(1):163-169.
• Vane J.R., Mathe A.A., Ferreira S.H. The discovery of angiotensin-converting enzyme inhibitors. Nature. 1982;300(5892):563-564.
• Dzau V.J., Bernstein K., Celermajer D., et al. The relevance of tissue angiotensin-converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data. Am J Cardiol. 2001;88(9A):1L-20L.
• Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F., et al. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. J Clin Invest. 1990;86(4):1343-1346.
• European Society of Cardiology. ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2023;44(38):3634-3708.
• WHO. COVID-19 and angiotensin-converting enzyme inhibitors. WHO Scientific Brief. 2021.