Агонисты рецепторов ГПП-1¶

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (агонисты рецепторов ГПП-1, AR GLP-1) — класс сахароснижающих лекарственных препаратов, применяемых для лечения сахарного диабета 2-го типа и ожирения. Препараты этой группы являются синтетическими аналогами человеческого инкретинового гормона глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), который секретируется L-клетками кишечника в ответ на приём пищи и участвует в регуляции уровня глюкозы в крови.

¶Механизм действия

ГПП-1 — это инкретиновый гормон, который высвобождается после еды и оказывает многообразное физиологическое действие. Основные эффекты нативной молекулы ГПП-1 включают:

• стимуляцию глюкозозависимой секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы;
• подавление секреции глюкагона α-клетками;
• замедление опорожнения желудка;
• снижение аппетита через воздействие на центры голода в гипоталамусе.

Нативный ГПП-1 быстро разрушается ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4), поэтому его период полувыведения составляет всего несколько минут. Агонисты рецепторов ГПП-1 созданы путём модификации молекулы для устойчивости к действию ДПП-4, что позволяет вводить их один раз в день или один раз в неделю.

¶Классификация

По происхождению и структуре агонисты рецепторов ГПП-1 делятся на две основные группы:

• Эксендин-4-подобные препараты — производные яда ящерицы ядозуба (Heloderma suspectum). К ним относятся эксенатид (вводится дважды в день) и его пролонгированная форма.
• Аналоги человеческого ГПП-1 — препараты на основе человеческой молекулы, модифицированной для устойчивости к ДПП-4: лираглутид, семаглутид, дулаглутид, тирзепатид (двойной агонист рецепторов ГПП-1 и ГИП).

По длительности действия выделяют короткодействующие (эксенатид, лираглутид — введение 1–2 раза в день) и длительнодействующие (семаглутид, дулаглутид — введение один раз в неделю) препараты.

¶История

История создания агонистов рецепторов ГПП-1 началась в 1980-х годах с открытия самого глюкагоноподобного пептида-1. В 1992 году был обнаружен эксендин-4 в слюне ядозуба, что привело к разработке первого препарата класса — эксенатида, одобренного Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 2005 году. В 2010 году был одобрен лираглутид, первый аналог человеческого ГПП-1 с 97% гомологией аминокислотной последовательности.

Значительным этапом стало одобрение семаглутида в 2017 году для лечения диабета и в 2021 году — для терапии ожирения (препарат «Весови»). Семаглутид продемонстрировал среднее снижение массы тела на 15–17% в клинических исследованиях, что сделало его одним из наиболее эффективных средств фармакологической коррекции ожирения.

¶Применение в медицине

¶Сахарный диабет 2-го типа

Агонисты рецепторов ГПП-1 применяются в качестве второго или третьего ряда терапии при недостаточной эффективности метформина. Препараты снижают уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) в среднем на 1–2%, а также способствуют снижению массы тела, что отличает их от многих других сахароснижающих средств.

¶Ожирение

Лираглутид и семаглутид одобрены для лечения ожирения (индекс массы тела более 30 кг/м²) и избыточной массы тела с сопутствующими заболеваниями. Препараты применяются в более высоких дозировках, чем при диабете, и назначаются в сочетании с диетой и физической активностью.

¶Сердечно-сосудистая профилактика

В крупных исследованиях (LEADER, SUSTAIN-6) показано, что лираглутид и семаглутид снижают риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с диабетом 2-го типа высокого риска.

¶Другие направления

Исследуется применение агонистов рецепторов ГПП-1 при неалкогольной жировой болезни печени, синдроме поликистозных яичников, а также в лечении зависимости от психоактивных веществ.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные явления связаны с желудочно-кишечным трактом: тошнота, рвота, диарея, запоры. Симптомы обычно выражены в начале терапии и уменьшаются со временем. Редкие, но серьёзные осложнения включают панкреатит, холелитиаз (желчнокаменную болезнь) и гастропарез. Препараты противопоказаны при медуллярном раке щитовидной железы и синдроме множественной эндокринной неоплазии 2-го типа.

¶Особенности применения в России

В России зарегистрированы все основные представители класса: эксенатид, лираглутид, семаглутид, дулаглутид и тирзепатид. Препараты включены в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) частично — лираглутид и семаглутид входят в список для лечения диабета. В 2024–2025 годах в стране наблюдается дефицит семаглутида, связанный с высоким мировым спросом и ограничениями поставок. В ответ на это в России производятся отечественные аналоги семаглутида, зарегистрированные под торговыми наименованиями «Квинсента» и «Семавик».

В 2023 году оригинальный препарат семаглутида («Оземпик») столкнулся с ограничениями поставок в России, что привело к переключению пациентов на альтернативные препараты класса. Минздрав России неоднократно заявлял о достаточных запасах отечественных аналогов.

¶Противопоказания

Абсолютными противопоказаниями являются индивидуальная непереносимость, беременность и период грудного вскармливания, медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе, множественная эндокринная неоплазия 2-го типа. С осторожностью препараты назначают при тяжёлой почечной недостаточности, панкреатите в анамнезе и диабетической ретинопатии.

¶Источники

• Гарбер А. Дж. и соавт. «Сахарный диабет 2-го типа: руководство по клинической практике». — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021.
• Инструкции по медицинскому применению препаратов: «Оземпик», «Виктоза», «Вегови», «Трулисити», «Баета».
• Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по лечению сахарного диабета 2-го типа, 2023.
• Государственный реестр лекарственных средств РФ.