Медуллярный рак

Медуллярный рак — это злокачественная опухоль, развивающаяся из клеток нейроэндокринной системы, наиболее часто встречающаяся в щитовидной железе (медуллярный рак щитовидной железы, МРЩЖ). В отличие от других форм рака щитовидной железы (папиллярного, фолликулярного), медуллярный рак происходит не из фолликулярных клеток, вырабатывающих тиреоидные гормоны, а из парафолликулярных С-клеток, которые синтезируют гормон кальцитонин. Это заболевание характеризуется агрессивным течением, высокой склонностью к метастазированию в лимфатические узлы и отдаленные органы, а также частой ассоциацией с наследственными синдромами.

История изучения

Впервые медуллярный рак щитовидной железы был описан как отдельная нозологическая форма в 1959 году американским патологом Джоном Хейзлом (John Hazard) и его коллегами. Они выделили его из группы недифференцированных раков щитовидной железы, отметив характерное амилоидное отложение в строме опухоли. В 1966 году была установлена связь между МРЩЖ и наследственной формой заболевания, а также его ассоциация с феохромоцитомой (опухолью мозгового вещества надпочечников) и гиперпаратиреозом, что впоследствии привело к описанию синдрома множественной эндокринной неоплазии 2-го типа (МЭН-2). В 1980-х годах была идентифицирована роль мутаций в протоонкогене RET в развитии наследственных форм медуллярного рака.

Этиология и патогенез

Медуллярный рак развивается из парафолликулярных С-клеток, которые являются частью диффузной нейроэндокринной системы. Эти клетки происходят из нервного гребня и мигрируют в щитовидную железу в процессе эмбриогенеза. Основной функцией С-клеток является секреция кальцитонина — гормона, участвующего в регуляции кальциевого обмена (снижает уровень кальция в крови, подавляя активность остеокластов).

В основе патогенеза лежат активирующие мутации в протоонкогене RET, расположенном на 10-й хромосоме. Этот ген кодирует рецепторную тирозинкиназу, которая участвует в передаче сигналов роста и дифференцировки клеток. Мутации приводят к конститутивной (не зависящей от внешних сигналов) активации рецептора, что запускает неконтролируемую пролиферацию С-клеток.

Формы заболевания

По этиологическому принципу выделяют две основные формы:

1. Спорадическая форма (около 70-75% случаев). Возникает в результате соматических мутаций в RET, которые происходят в одной клетке в течение жизни человека. Факторы риска для спорадической формы точно не установлены; в отличие от других видов рака щитовидной железы, радиационное облучение не является доказанным фактором риска для МРЩЖ.
2. Наследственная форма (около 25-30% случаев). Передается по аутосомно-доминантному типу и связана с герминальными (зародышевыми) мутациями в RET, которые присутствуют во всех клетках организма. Наследственная форма может протекать в рамках двух синдромов:

• Синдром множественной эндокринной неоплазии 2А типа (МЭН-2А). Наиболее распространенный вариант. Характеризуется триадой: медуллярный рак щитовидной железы (развивается у 90-100% носителей мутации), феохромоцитома (опухоль надпочечников, до 50% случаев) и гиперпаратиреоз (гиперфункция паращитовидных желез, до 30% случаев).
• Синдром множественной эндокринной неоплазии 2В типа (МЭН-2В). Более редкий, но агрессивный вариант. Включает медуллярный рак щитовидной железы (развивается в раннем детстве), феохромоцитому, а также характерные фенотипические признаки: множественные нейромы слизистых оболочек (губ, языка, век), марфаноидный тип телосложения, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ганглионейроматоз кишечника).
• Семейный медуллярный рак щитовидной железы (СМРЩЖ). Вариант, при котором у пациента и его родственников диагностируется только МРЩЖ без других проявлений МЭН-2.

Клиническая картина

Клинические проявления медуллярного рака щитовидной железы часто неспецифичны и могут длительное время отсутствовать. Основным симптомом является пальпируемое узловое образование в области шеи, которое может быть плотным, безболезненным, смещаемым при глотании. По мере прогрессирования заболевания могут возникать:

• Ощущение инородного тела, давления в горле.
• Осиплость голоса (при поражении возвратного гортанного нерва).
• Затруднение глотания (дисфагия) и дыхания (при сдавлении трахеи и пищевода).
• Увеличение регионарных лимфатических узлов шеи.

При синдромах МЭН-2 могут наблюдаться симптомы, связанные с сопутствующими опухолями: при феохромоцитоме — эпизоды повышения артериального давления, головные боли, потливость, сердцебиение; при гиперпаратиреозе — боли в костях, мышечная слабость, мочекаменная болезнь.

Характерной особенностью медуллярного рака является его способность продуцировать не только кальцитонин, но и другие биологически активные вещества (например, серотонин, простагландины, АКТГ), что в редких случаях может вызывать паранеопластические синдромы, такие как диарея (встречается у 10-30% пациентов с распространенным процессом) или синдром Кушинга.

Диагностика

Диагностика медуллярного рака основана на комплексе лабораторных, инструментальных и морфологических методов.

Лабораторная диагностика

• Уровень кальцитонина в сыворотке крови. Это основной и наиболее специфичный маркер МРЩЖ. Повышение базального уровня кальцитонина выше 10-20 пг/мл (в зависимости от референсных значений лаборатории) является высокочувствительным признаком заболевания. Уровень кальцитонина коррелирует с массой опухоли и используется для оценки радикальности лечения и мониторинга рецидивов.
• Стимулированный уровень кальцитонина. Проводится проба с внутривенным введением кальция или пентагастрина (препарат, стимулирующий секрецию кальцитонина). Используется для выявления минимальных остаточных опухолей или для скрининга наследственных форм у родственников.
• Уровень раково-эмбрионального антигена (РЭА). Неспецифический, но часто повышенный маркер, который может использоваться в динамике для оценки прогрессирования заболевания.
• Генетическое тестирование. Обязательно для всех пациентов с подтвержденным МРЩЖ для выявления герминальных мутаций в гене RET. При обнаружении мутации рекомендуется проведение генетического скрининга всех родственников первой линии родства.

Инструментальная диагностика

• Ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы и шеи. Позволяет визуализировать узел, оценить его размеры, эхогенность, наличие кальцинатов, а также выявить увеличенные лимфатические узлы. Для МРЩЖ характерно гипоэхогенное образование с неровными контурами и микрокальцинатами.
• Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) узла. Цитологическое исследование материала, полученного при ТАБ, может заподозрить МРЩЖ, но не всегда позволяет отличить его от других нейроэндокринных опухолей. Для уточнения диагноза проводится иммуноцитохимическое окрашивание на кальцитонин.
• Компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ). Используются для оценки распространенности процесса, выявления метастазов в средостении, легких, печени, костях.
• Сцинтиграфия с аналогами соматостатина (Октреоскан) или с 99mTc-димеркаптоянтарной кислотой (DMSA). Может быть полезна для выявления отдаленных метастазов, особенно при высоком уровне кальцитонина и отрицательных результатах КТ/МРТ.

Морфологическая диагностика

Окончательный диагноз устанавливается на основании гистологического и иммуногистохимического исследования удаленной опухоли. Характерными признаками являются: солидное или трабекулярное строение, наличие амилоидных отложений в строме, положительная реакция на кальцитонин, хромогранин А, синаптофизин и РЭА при иммуногистохимическом окрашивании.

Лечение

Основным методом лечения локализованного медуллярного рака щитовидной железы является хирургический.

Хирургическое лечение

• Тотальная тиреоидэктомия. Удаление всей щитовидной железы является стандартом, так как МРЩЖ часто бывает мультицентричным (особенно при наследственных формах).
• Центральная лимфаденэктомия. Обязательное удаление лимфатических узлов VI уровня (претрахеальные, паратрахеальные, предгортанные). Это связано с высокой частотой метастазирования в центральную клетчатку шеи, даже при небольших размерах первичной опухоли.
• Латеральная лимфаденэктомия. Выполняется при наличии метастазов в боковых лимфатических узлах шеи (II-V уровни), подтвержденных данными УЗИ или биопсии.

После тотальной тиреоидэктомии пациенту назначается пожизненная заместительная терапия левотироксином. В отличие от дифференцированного рака щитовидной железы (папиллярного, фолликулярного), супрессивная терапия (направленная на подавление ТТГ) для МРЩЖ не требуется, так как С-клетки не имеют рецепторов к тиреотропному гормону.

Таргетная терапия

Для лечения распространенного, метастатического или рецидивирующего медуллярного рака, не поддающегося хирургическому лечению, применяются ингибиторы тирозинкиназ (ИТК). Эти препараты блокируют активность RET и других рецепторов, участвующих в ангиогенезе и росте опухоли.

• Вандетаниб (Caprelsa). Первый пероральный ИТК, одобренный для лечения симптоматического или прогрессирующего МРЩЖ у взрослых. Показал увеличение выживаемости без прогрессирования по сравнению с плацебо.
• Кабозантиниб (Cometriq). Другой ИТК, также одобренный для лечения МРЩЖ. Эффективен как в первой линии терапии, так и после прогрессирования на вандетанибе.
• Селективные ингибиторы RET (селперкатиниб, пралсетиниб). Препараты нового поколения, которые целенаправленно блокируют мутантный RET, обладая меньшим спектром побочных эффектов, чем неселективные ИТК. Показали высокую эффективность, особенно у пациентов с мутациями RET.

Лучевая терапия

Внешняя лучевая терапия на область шеи и средостения может применяться в паллиативных целях для уменьшения местного рецидива при нерадикальной операции или для контроля симптомов при метастатическом поражении костей (болевой синдром, угроза перелома).

Химиотерапия

Традиционная цитотоксическая химиотерапия малоэффективна при медуллярном раке и используется редко, в основном при неэффективности таргетной терапии.

Прогноз

Прогноз при медуллярном раке щитовидной железы хуже, чем при папиллярном и фолликулярном раке, но лучше, чем при анапластическом. Основными факторами, определяющими прогноз, являются:

• Стадия заболевания на момент диагностики. Наиболее благоприятный прогноз при опухолях, ограниченных щитовидной железой (T1-2N0M0). Пятилетняя выживаемость при локализованном процессе достигает 90-95%.
• Размер первичной опухоли. Опухоли менее 1 см имеют значительно лучший прогноз.
• Наличие и объем метастазов в лимфатические узлы. Поражение более 10 лимфоузлов или наличие экстракапсулярного распространения опухоли ухудшает прогноз.
• Уровень кальцитонина после операции. Нормализация уровня кальцитонина (менее 10 пг/мл) свидетельствует о радикальном удалении опухоли. Персистирующе высокий уровень указывает на наличие остаточной опухоли или метастазов.
• Наследственная форма. МЭН-2В ассоциирован с более агрессивным течением и худшим прогнозом по сравнению с МЭН-2А и спорадической формой.

При распространенном метастатическом процессе средняя выживаемость составляет от 5 до 10 лет, однако современные таргетные препараты позволяют значительно продлить жизнь и улучшить ее качество у многих пациентов.

Профилактика

Для наследственных форм медуллярного рака разработана эффективная стратегия профилактики. При выявлении герминальной мутации в гене RET у бессимптомного носителя (часто в детском возрасте) рекомендуется проведение профилактической (превентивной) тотальной тиреоидэктомии. Возраст операции определяется в зависимости от типа мутации (высокий, умеренный или низкий риск). Это позволяет предотвратить развитие рака или вылечить его на доклинической стадии. Скрининг на феохромоцитому и гиперпаратиреоз также проводится у всех носителей мутации.

Источники

1. Клинические рекомендации «Рак щитовидной железы» (утв. Минздравом РФ, 2024).
2. Руководство по онкологии под ред. В.И. Чиссова, М.И. Давыдова (2018).
3. Wells S.A. Jr., et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid (2015).
4. Hadoux J., et al. Management of advanced medullary thyroid carcinoma. The Lancet Diabetes & Endocrinology (2016).
5. Национальная медицинская библиотека США (PubMed).