Дулаглутид

Дулаглутид — это лекарственное средство, относящееся к классу агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1). Препарат применяется для лечения сахарного диабета 2-го типа, а также для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с данным заболеванием. Дулаглутид представляет собой рекомбинантный полипептид, структурно модифицированный для увеличения периода полувыведения, что позволяет вводить его один раз в неделю. Препарат выпускается в виде раствора для подкожного введения в предварительно заполненных шприц-ручках под торговыми марками, наиболее известной из которых является «Трулисити» (Trulicity).

История

Разработка дулаглутида началась в 2000-х годах компанией Eli Lilly and Company (США) как попытка создать аналог природного гормона GLP-1 с улучшенными фармакокинетическими свойствами. В отличие от нативного GLP-1, который быстро разрушается ферментом дипептидилпептидазой-4 (DPP-4), дулаглутид был сконструирован с использованием технологии слияния с фрагментом иммуноглобулина G4 (Fc-фрагмент) и модифицированной аминокислотной последовательностью. Это позволило увеличить его период полувыведения до примерно 5 суток, что сделало возможным еженедельное введение.

Клинические исследования III фазы, известные как программа AWARD (Assessment of Weekly Administration of LY2189265 in Diabetes), начались в 2010 году и включали более 10 000 пациентов. В 2014 году дулаглутид был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения сахарного диабета 2-го типа. В 2015 году препарат получил регистрацию в Европейском союзе, а в 2017 году — в России (регистрационное удостоверение ЛП-003900). В 2019 году FDA расширило показания, включив снижение риска сердечно-сосудистых событий.

Механизм действия

Дулаглутид является агонистом рецептора GLP-1, который экспрессируется на клетках поджелудочной железы, желудочно-кишечного тракта, головного мозга и сердечно-сосудистой системы. Связывание с рецептором приводит к активации внутриклеточных сигнальных путей, в первую очередь цАМФ-зависимых. Основные эффекты включают:

• Стимуляция секреции инсулина: глюкозозависимая (то есть только при повышенном уровне глюкозы в крови) активация бета-клеток островков Лангерганса.
• Подавление секреции глюкагона: снижение выброса глюкагона альфа-клетками, что уменьшает продукцию глюкозы печенью.
• Замедление опорожнения желудка: удлинение времени прохождения пищи через желудок, что снижает постпрандиальную гипергликемию.
• Центральное действие: воздействие на рецепторы в гипоталамусе, приводящее к снижению аппетита и уменьшению потребления пищи.

Дополнительно, дулаглутид оказывает кардиопротективное действие, механизмы которого до конца не изучены, но предполагается, что они связаны с улучшением функции эндотелия, снижением воспаления и уменьшением окислительного стресса.

Фармакокинетика

После подкожного введения дулаглутид медленно всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме через 24–48 часов. Абсолютная биодоступность составляет около 70%. Препарат метаболизируется путем протеолитического расщепления до малых пептидов и аминокислот, не вовлекая систему цитохрома P450, что снижает риск лекарственных взаимодействий. Период полувыведения составляет 4,7–5,5 суток, что позволяет вводить препарат один раз в неделю. Выведение осуществляется преимущественно почками в виде метаболитов.

Показания к применению

Согласно инструкции по медицинскому применению, дулаглутид показан:

1. Для лечения сахарного диабета 2-го типа у взрослых в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам:

• в монотерапии (при непереносимости метформина);
• в комбинации с другими гипогликемическими препаратами (метформин, производные сульфонилмочевины, ингибиторы SGLT2, инсулин).

1. Для снижения риска развития сердечно-сосудистых событий (инфаркта миокарда, инсульта, сердечно-сосудистой смерти) у взрослых с сахарным диабетом 2-го типа и установленным сердечно-сосудистым заболеванием или высоким риском его развития.

Противопоказания

Дулаглутид не рекомендуется применять при:

• сахарном диабете 1-го типа;
• диабетическом кетоацидозе;
• тяжелой почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации менее 15 мл/мин/1,73 м²);
• терминальной стадии почечной недостаточности;
• хронической сердечной недостаточности IV функционального класса по NYHA;
• беременности и грудном вскармливании (данные клинических исследований недостаточны);
• индивидуальной непереносимости компонентов препарата.

Побочные эффекты

Наиболее частые побочные эффекты дулаглутида связаны с желудочно-кишечным трактом: тошнота, рвота, диарея, запор, боль в животе. Эти явления обычно возникают в начале терапии и уменьшаются со временем. Реже наблюдаются:

• гипогликемия (особенно при комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином);
• реакции в месте инъекции (покраснение, зуд, отек);
• снижение аппетита и потеря веса;
• повышение активности амилазы и липазы (панкреатические ферменты);
• острый панкреатит (редко, требует отмены препарата);
• нарушения сердечного ритма (в единичных случаях).

Клинические исследования

Эффективность дулаглутида была подтверждена в серии рандомизированных контролируемых исследований программы AWARD. В исследовании AWARD-1 (2014) дулаглутид в дозе 1,5 мг в неделю снижал уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) на 1,3–1,5% по сравнению с плацебо, а также способствовал снижению массы тела на 2–3 кг. В исследовании AWARD-7 (2016) у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью дулаглутид показал сопоставимую эффективность и безопасность с инсулином гларгин.

Крупнейшее исследование сердечно-сосудистых исходов REWIND (2019) включало 9901 пациента с сахарным диабетом 2-го типа и высоким сердечно-сосудистым риском. За медиану наблюдения 5,4 года дулаглутид снижал риск комбинированной первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт) на 12% по сравнению с плацебо (отношение рисков 0,88, 95% доверительный интервал 0,79–0,99).

Применение в России

В России дулаглутид зарегистрирован и применяется с 2017 года. Препарат входит в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) на 2024 год (код A10BJ05). В клинических рекомендациях Минздрава РФ по лечению сахарного диабета 2-го типа (2022) дулаглутид рекомендуется как препарат второй линии при недостаточной эффективности метформина, особенно у пациентов с ожирением и высоким сердечно-сосудистым риском. Стоимость препарата в аптеках варьируется от 4000 до 7000 рублей за упаковку (4 шприц-ручки) в зависимости от региона и дозировки.

Особые указания

Перед началом терапии дулаглутидом необходимо оценить функцию почек и поджелудочной железы. При появлении симптомов острого панкреатита (сильная боль в животе, тошнота, рвота) препарат следует отменить и провести диагностику. Дулаглутид не рекомендуется применять одновременно с ингибиторами DPP-4 (например, ситаглиптин) из-за отсутствия дополнительной пользы и потенциального усиления побочных эффектов. В связи с замедлением опорожнения желудка, препарат может влиять на всасывание пероральных лекарств, особенно тех, которые требуют точной дозировки (например, антикоагулянты).

Источники

1. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Дулаглутид (Трулисити), регистрационное удостоверение ЛП-003900 от 21.06.2017.
2. Клинические рекомендации «Сахарный диабет 2 типа у взрослых», Министерство здравоохранения РФ, 2022.
3. Gerstein H.C. et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. The Lancet, 2019; 394(10193): 121–130.
4. Umpierrez G. et al. Efficacy and safety of dulaglutide in patients with type 2 diabetes and moderate-to-severe chronic kidney disease (AWARD-7). Diabetes Care, 2018; 41(4): 706–715.
5. Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2024 год, утвержденный распоряжением Правительства РФ от 12.10.2023 № 2780-р.