Антагонисты 5-HT3-рецепторов

Антагонисты 5-HT3-рецепторов (также известные как сетроны) — это группа лекарственных средств, которые блокируют серотониновые рецепторы 5-HT3, расположенные в центральной и периферической нервной системе. Основное клиническое применение этих препаратов — профилактика и лечение тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, лучевой терапией и хирургическими вмешательствами. Они также используются для купирования рвоты при некоторых заболеваниях желудочно-кишечного тракта и в паллиативной медицине.

История

Первые антагонисты 5-HT3-рецепторов были разработаны в 1980-х годах в результате изучения механизмов рвотного рефлекса. Ключевым открытием стало понимание роли серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-HT) в активации рвотного центра через рецепторы 5-HT3, расположенные в хеморецепторной триггерной зоне (area postrema) продолговатого мозга и на окончаниях блуждающего нерва в желудочно-кишечном тракте.

Первый препарат из этой группы, ондансетрон, был синтезирован в 1984 году компанией Glaxo (ныне GlaxoSmithKline). Он получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 1991 году для предотвращения тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией. В 1990-е годы были разработаны и внедрены в клиническую практику другие сетроны: гранисетрон, доласетрон, трописетрон и палоносетрон. В 2000-х годах появились более современные формы, такие как гранисетрон в виде трансдермального пластыря.

Механизм действия

Антагонисты 5-HT3-рецепторов конкурентно и селективно блокируют ионотропные рецепторы 5-HT3, которые являются лиганд-зависимыми ионными каналами. Связывание серотонина с этими рецепторами вызывает быструю деполяризацию нейронов и высвобождение нейромедиаторов, включая дофамин и субстанцию P. Блокируя рецепторы, сетроны предотвращают проведение рвотного сигнала от периферических нервов (блуждающего нерва) к центральной нервной системе и подавляют активность хеморецепторной триггерной зоны.

Рецепторы 5-HT3 находятся в нескольких ключевых областях:

• Центральная нервная система: в хеморецепторной триггерной зоне (area postrema) и ядре одиночного пути (nucleus tractus solitarii).
• Периферическая нервная система: на окончаниях блуждающего нерва в желудочно-кишечном тракте, а также в энтеральной нервной системе.

Блокировка этих рецепторов не влияет на другие подтипы серотониновых рецепторов (5-HT1, 5-HT2, 5-HT4 и т.д.), что обеспечивает высокую селективность действия.

Классификация

Антагонисты 5-HT3-рецепторов классифицируются по химической структуре и поколениям:

По химической структуре

• Индазолы: ондансетрон, гранисетрон, доласетрон.
• Тропаны: трописетрон.
• Изохинолины: палоносетрон.
• Бензимидазолы: алосетрон (используется в основном при синдроме раздражённого кишечника).

По поколениям

• Первое поколение: ондансетрон, гранисетрон, доласетрон, трописетрон. Характеризуются коротким периодом полувыведения (около 4–9 часов) и умеренным сродством к рецептору.
• Второе поколение: палоносетрон. Отличается более длительным периодом полувыведения (около 40 часов) и более высоким сродством к рецептору 5-HT3, что позволяет использовать его для профилактики отсроченной тошноты и рвоты.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства варьируют в зависимости от препарата:

• Ондансетрон: хорошо всасывается при пероральном приёме (биодоступность около 60%), метаболизируется в печени через цитохром P450 (CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6), период полувыведения — 3–6 часов.
• Гранисетрон: биодоступность при пероральном приёме около 60%, метаболизируется в печени, период полувыведения — 5–9 часов. Доступен в форме трансдермального пластыря.
• Палоносетрон: биодоступность около 97% при пероральном приёме, метаболизируется в печени, период полувыведения — 40 часов. Выводится преимущественно с мочой.
• Трописетрон: биодоступность около 60%, метаболизируется в печени, период полувыведения — 6–8 часов.

Применение

Профилактика и лечение тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией

Антагонисты 5-HT3-рецепторов являются основой противорвотной терапии при химиотерапии. Они эффективны при тошноте и рвоте, вызванных препаратами с высокой эметогенностью (например, цисплатин, циклофосфамид), а также при умеренной эметогенности. Обычно их комбинируют с глюкокортикоидами (например, дексаметазоном) и антагонистами NK1-рецепторов (например, апрепитантом).

Профилактика и лечение тошноты и рвоты, вызванных лучевой терапией

Сетроны применяются при тошноте и рвоте, связанных с облучением области живота, таза или всего тела.

Профилактика и лечение послеоперационной тошноты и рвоты

Антагонисты 5-HT3-рецепторов (прежде всего ондансетрон) широко используются в анестезиологии для предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты (ПОТР). Они считаются препаратами первой линии для этой цели.

Другие применения

• Синдром раздражённого кишечника: алосетрон (в России не зарегистрирован) используется при диарейном варианте синдрома раздражённого кишечника, но с ограничениями из-за риска ишемического колита.
• Тошнота и рвота при беременности: ондансетрон иногда применяется при тяжёлой форме гипермезиса беременных, хотя его безопасность для плода остаётся предметом исследований.
• Паллиативная медицина: для купирования тошноты и рвоты у пациентов с неизлечимыми заболеваниями.

Побочные эффекты

Антагонисты 5-HT3-рецепторов в целом хорошо переносятся. Наиболее частые побочные эффекты включают:

• Головная боль (до 10–15% пациентов).
• Запор (особенно при длительном применении, чаще у палоносетрона).
• Головокружение.
• Утомляемость.
• Повышение уровня печёночных ферментов (обычно транзиторное).

Редкие, но серьёзные побочные эффекты:

• Сердечно-сосудистые: удлинение интервала QT на электрокардиограмме (особенно у доласетрона и ондансетрона при высоких дозах), что может повышать риск развития желудочковых аритмий.
• Аллергические реакции: крапивница, анафилаксия (редко).
• Серотониновый синдром: возможен при одновременном применении с другими серотонинергическими препаратами (например, ингибиторами МАО, СИОЗС).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.
• Одновременный приём с апоморфином (риск тяжёлой гипотензии и потери сознания).
• Врождённый синдром удлинённого интервала QT (для некоторых препаратов, например, доласетрона).
• Тяжёлая печёночная недостаточность (требуется коррекция дозы).

Взаимодействия

• Серотонинергические препараты: риск серотонинового синдрома при совместном применении с ингибиторами МАО, СИОЗС, триптанами.
• Препараты, удлиняющие интервал QT: антиаритмики (амиодарон, соталол), некоторые антибиотики (макролиды, фторхинолоны), антипсихотики (галоперидол).
• Индукторы и ингибиторы CYP3A4: фенитоин, карбамазепин, рифампицин (снижают концентрацию), кетоконазол, эритромицин (повышают концентрацию).

Сравнительная характеристика основных препаратов

Интересные факты

• Ондансетрон входит в список Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) основных лекарственных средств.
• В 2019 году FDA одобрило гранисетрон в виде трансдермального пластыря для профилактики тошноты и рвоты при химиотерапии на срок до 7 дней.
• Антагонисты 5-HT3-рецепторов изучаются в качестве потенциальных средств для лечения некоторых психических расстройств, включая тревожность и шизофрению, но эти исследования пока не привели к клиническому применению.

Источники

• Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th Edition.
• Руководство по клинической фармакологии под редакцией В.Г. Кукеса, 2020.
• Инструкции по медицинскому применению препаратов ондансетрон, гранисетрон, палоносетрон (Государственный реестр лекарственных средств РФ).
• Национальные клинические рекомендации по профилактике и лечению тошноты и рвоты при химиотерапии (Россия, 2021).
• База данных PubMed (статьи по фармакологии 5-HT3-антагонистов).