Цисплатин

Цисплатин — это противоопухолевое химиотерапевтическое лекарственное средство алкилирующего типа действия, содержащее платину. Относится к группе препаратов, вызывающих повреждение ДНК раковых клеток и подавляющих их деление. Цисплатин является одним из первых и наиболее широко применяемых платиносодержащих цитостатиков, используется для лечения различных видов злокачественных новообразований, включая рак яичек, яичников, мочевого пузыря, легких, головы и шеи.

История открытия и разработки

История цисплатина началась в 1965 году, когда американский биофизик Барнетт Розенберг (Barnett Rosenberg) в ходе экспериментов с бактериями Escherichia coli изучал влияние электрического поля на рост клеток. Он обнаружил, что продукты электролиза платинового электрода — цис-диаминодихлороплатина (II) — вызывают образование длинных нитей у бактерий, что указывало на подавление деления клеток (митоза). Розенберг предположил, что это соединение может обладать противоопухолевой активностью.

В 1969 году Розенберг и его коллеги опубликовали результаты первых экспериментов на животных, показавших эффективность цисплатина против саркомы-180 у мышей. В 1971 году начались клинические испытания на людях. В 1978 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило цисплатин для лечения рака яичек и яичников. В последующие годы он был одобрен для терапии множества других онкологических заболеваний. Открытие цисплатина считается одним из важнейших достижений в химиотерапии, поскольку оно положило начало целому классу платиносодержащих противоопухолевых препаратов (карбоплатин, оксалиплатин и др.).

Химическое строение и механизм действия

Химическая структура

Цисплатин представляет собой неорганическое координационное соединение платины (II) с двумя атомами хлора и двумя молекулами аммиака, расположенными в цис-конфигурации. Химическая формула — [Pt(NH₃)₂Cl₂]. Молекулярная масса — 300,05 г/моль. Внешне представляет собой желтый кристаллический порошок.

Механизм действия

Цисплатин является алкилирующим агентом. Его механизм действия включает несколько этапов:

1. Активация в клетке: После проникновения в клетку цисплатин подвергается гидролизу — один или оба атома хлора замещаются молекулами воды (аквация). В результате образуется положительно заряженный активный комплекс.
2. Связывание с ДНК: Активный комплекс цисплатина взаимодействует с ДНК, преимущественно с атомами азота (N7) гуаниновых оснований. Он образует внутрицепочечные сшивки (cross-links) между соседними гуанинами (GG-аддукты) или между гуанином и аденином (GA-аддукты).
3. Нарушение репликации и транскрипции: Образованные сшивки искажают структуру двойной спирали ДНК, что препятствует ее репликации (удвоению) и транскрипции (синтезу РНК). Клетка не может делиться.
4. Запуск апоптоза: Повреждения ДНК активируют сигнальные пути, ведущие к программируемой гибели клетки (апоптозу). Наиболее чувствительны к цисплатину быстро делящиеся клетки, в том числе раковые.

Цисплатин также может вызывать повреждения митохондриальной ДНК и влиять на клеточный цикл, блокируя его в G2-фазе.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Цисплатин вводится внутривенно (капельно или струйно). После введения он быстро распределяется в тканях организма, но плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Высокие концентрации препарата достигаются в почках, печени, яичниках, матке и предстательной железе. Связывание с белками плазмы крови составляет более 90%.

Препарат выводится преимущественно почками в неизмененном виде. Период полувыведения (T½) составляет от 20 до 30 минут для начальной фазы и от 24 до 70 часов для терминальной фазы. Выведение замедлено у пациентов с нарушением функции почек, что требует коррекции дозы.

Клиническое применение

Цисплатин применяется в качестве химиотерапевтического средства при многих солидных опухолях, как в монорежиме, так и в составе комбинированной терапии. Основные показания:

• Рак яичек: Цисплатин является ключевым компонентом стандартных схем лечения (например, BEP — блеомицин, этопозид, цисплатин), что позволило достичь излечения у более чем 90% пациентов с метастатическим раком яичек.
• Рак яичников: Используется в первой линии терапии (в комбинации с таксанами) и при рецидивах.
• Рак мочевого пузыря: Входит в схемы неоадъювантной и адъювантной химиотерапии.
• Рак легкого: Применяется при немелкоклеточном и мелкоклеточном раке легкого (часто в комбинации с гемцитабином или доцетакселом).
• Рак головы и шеи: Используется в комбинации с лучевой терапией или другими цитостатиками.
• Рак шейки матки, эндометрия, желудка, пищевода, меланома, остеосаркома — в ряде схем.

Побочные эффекты и токсичность

Цисплатин обладает высокой токсичностью, что ограничивает его применение. Основные побочные эффекты:

• Нефротоксичность: Повреждение почечных канальцев является одним из наиболее серьезных ограничений. Для профилактики проводят гидратацию (введение большого объема жидкости) и маннитоловый диурез.
• Нейротоксичность: Проявляется периферической нейропатией (онемение, покалывание в конечностях), которая может быть необратимой.
• Ототоксичность: Поражение слухового нерва, приводящее к снижению слуха (особенно на высокие частоты) и шуму в ушах. Чаще встречается у детей.
• Гематотоксичность: Миелосупрессия (снижение уровня лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов) — менее выражена, чем у других цитостатиков.
• Гастроинтестинальная токсичность: Тошнота, рвота (часто тяжелая), диарея. Для купирования применяют современные противорвотные средства (антагонисты 5-HT3, NK1-рецепторов).
• Электролитные нарушения: Гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия.
• Аллергические реакции: Крапивница, анафилаксия (редко).

Резистентность к цисплатину

Многие опухоли изначально устойчивы к цисплатину, а у других развивается приобретенная резистентность в ходе лечения. Механизмы резистентности включают:

• Снижение накопления препарата в клетке за счет уменьшения активности транспортеров (например, CTR1) или усиления его выведения (через белки ABC-транспортеров, такие как MRP2).
• Повышение уровня внутриклеточных тиолов (глутатион, металлотионеины), которые связывают и инактивируют цисплатин.
• Усиление репарации ДНК (система эксцизионной репарации нуклеотидов — NER).
• Нарушение путей апоптоза (например, мутации в гене p53).

Формы выпуска и аналоги

Цисплатин выпускается в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий (обычно 0,5 мг/мл или 1 мг/мл) во флаконах. Торговые названия: «Цисплатин», «Платинол», «Платидиам» и др. Аналогами по механизму действия являются другие платиновые препараты: карбоплатин (менее нефротоксичен, но более миелосупрессивен) и оксалиплатин (используется в основном при колоректальном раке).

Интересные факты

• Открытие цисплатина произошло случайно, когда Розенберг изучал влияние электричества на бактерии.
• Цисплатин стал первым неорганическим соединением, одобренным для лечения рака, что разрушило представление о том, что только органические молекулы могут быть эффективными лекарствами.
• В 1979 году Барнетт Розенберг получил за это открытие премию Ласкера (часто называемую «американской Нобелевской премией»).
• Цисплатин является одним из немногих химиотерапевтических препаратов, способных излечить метастатический рак яичек (семиному) даже на поздних стадиях.

Источники

• Rosenberg, B., Van Camp, L., Trosko, J. E., & Mansour, V. H. (1969). Platinum compounds: a new class of potent antitumour agents. Nature, 222(5191), 385–386.
• Kelland, L. (2007). The resurgence of platinum-based cancer chemotherapy. Nature Reviews Cancer, 7(8), 573–584.
• Инструкция по медицинскому применению препарата «Цисплатин» (Российская Федерация).
• Государственный реестр лекарственных средств РФ (grls.rosminzdrav.ru).
• Siddik, Z. H. (2003). Cisplatin: mode of cytotoxic action and molecular basis of resistance. Oncogene, 22(47), 7265–7279.