Ондансетрон

Ондансетрон — это лекарственное средство, противорвотное средство центрального действия, относящееся к классу антагонистов серотониновых 5-HT₃-рецепторов. Применяется для профилактики и лечения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, лучевой терапией, а также в послеоперационном периоде. Ондансетрон является одним из наиболее широко используемых противорвотных препаратов в онкологии и хирургии.

История

Ондансетрон был разработан британской фармацевтической компанией GlaxoSmithKline (ныне GSK) в конце 1980-х годов. Исследования, направленные на поиск антагонистов 5-HT₃-рецепторов, начались в 1984 году. Первый препарат из этой группы, ондансетрон, был запатентован в 1987 году. Клинические испытания показали его высокую эффективность в купировании рвоты, вызванной цитостатическими препаратами, в частности цисплатином. В 1991 году ондансетрон был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для применения у взрослых пациентов, а в 1992 году — для детей. В России ондансетрон зарегистрирован и широко применяется с 1990-х годов.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Ондансетрон является селективным антагонистом серотониновых рецепторов подтипа 5-HT₃. Серотонин (5-гидрокситриптамин) высвобождается из энтерохромаффинных клеток слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта под действием химиотерапевтических препаратов или лучевой терапии. Связываясь с 5-HT₃-рецепторами, расположенными на окончаниях блуждающего нерва в кишечнике, серотонин запускает рвотный рефлекс. Ондансетрон блокирует эти рецепторы, предотвращая передачу сигнала в рвотный центр продолговатого мозга (триггерную зону хеморецепторов). Кроме того, препарат действует непосредственно на 5-HT₃-рецепторы в центральной нервной системе, подавляя рвотный рефлекс на центральном уровне.

Фармакокинетика

После приема внутрь ондансетрон быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет около 60% из-за эффекта первого прохождения через печень. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 часа. Связывание с белками плазмы — 70–76%. Препарат метаболизируется в печени при участии изоферментов цитохрома P450 (CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6). Период полувыведения составляет около 3–6 часов, у пациентов с печеночной недостаточностью может увеличиваться до 15–20 часов. Выводится в основном с мочой в виде метаболитов.

Показания к применению

Ондансетрон применяется в следующих клинических ситуациях:

• Профилактика и лечение тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией (в том числе высокоэметогенными схемами с цисплатином, доксорубицином, циклофосфамидом).
• Профилактика и лечение тошноты и рвоты, вызванных лучевой терапией (особенно при облучении верхних отделов живота и всего тела).
• Профилактика и лечение послеоперационной тошноты и рвоты (ПОТР) у взрослых и детей.
• Купирование тошноты и рвоты при гастроэнтерите у детей (в некоторых странах — off-label, но подтверждено клиническими исследованиями).
• Лечение рвоты у беременных (гиперемезис беременных) — в качестве препарата второй линии, при неэффективности более безопасных средств.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к ондансетрону или любому из вспомогательных веществ препарата.
• Одновременный прием с апоморфином (риск выраженной артериальной гипотензии и потери сознания).
• Врожденный синдром удлиненного интервала QT (включая семейный анамнез).
• Выраженные нарушения электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия) — относительное противопоказание, требующее коррекции перед применением.
• Беременность (I триместр) — применение только по строгим показаниям, когда польза превышает риск.

Побочные действия

Наиболее частые побочные эффекты:

• Головная боль (до 10–15% пациентов).
• Запор (до 5–10%).
• Ощущение приливов жара или тепла.
• Повышение уровня печеночных трансаминаз (обычно бессимптомное и преходящее).

Редкие, но серьезные побочные эффекты:

• Удлинение интервала QT на электрокардиограмме, что может приводить к желудочковым аритмиям, включая тахикардию типа «пируэт» (torsade de pointes).
• Серотониновый синдром (при одновременном применении с другими серотонинергическими препаратами, например, с ингибиторами обратного захвата серотонина).
• Анафилактические реакции (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм).
• Экстрапирамидные расстройства (дистония, окулогирные кризы) — крайне редко, преимущественно у детей.

Лекарственные взаимодействия

• Апоморфин: совместное применение противопоказано из-за риска тяжелой гипотензии.
• Препараты, удлиняющие интервал QT (антиаритмики, некоторые антибиотики, антидепрессанты): повышение риска аритмий.
• Индукторы CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин): снижают концентрацию ондансетрона в плазме, возможно снижение эффективности.
• Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, эритромицин): могут повышать концентрацию ондансетрона, но обычно не требуют коррекции дозы.
• Серотонинергические препараты (СИОЗС, СИОЗСН, ингибиторы МАО): повышение риска серотонинового синдрома.

Формы выпуска и дозирование

Ондансетрон выпускается в нескольких лекарственных формах:

• Таблетки для приема внутрь (4 мг, 8 мг, 24 мг).
• Раствор для внутривенного и внутримышечного введения (2 мг/мл в ампулах по 2 мл и 4 мл).
• Сироп или раствор для приема внутрь (0,8 мг/мл или 1 мг/мл).
• Суппозитории ректальные (16 мг).

Дозирование зависит от показаний и возраста пациента:

• Для профилактики тошноты и рвоты при химиотерапии: взрослым — 8 мг внутривенно медленно или внутрь за 30 минут до начала химиотерапии, затем через 4 и 8 часов; детям — 5 мг/м² внутривенно или внутрь.
• Для профилактики послеоперационной тошноты и рвоты: взрослым — 4 мг внутривенно или внутрь за 1 час до окончания операции; детям — 0,1 мг/кг (максимум 4 мг).
• Для лечения уже возникшей тошноты и рвоты: 4–8 мг внутривенно или внутрь.

Применение в особых группах пациентов

• Дети: ондансетрон разрешен к применению у детей с 1 месяца (для послеоперационной тошноты) и с 6 месяцев (для химиотерапии). Дозировка рассчитывается по массе тела или площади поверхности тела.
• Пожилые пациенты: коррекция дозы обычно не требуется, но следует учитывать возможное снижение функции печени и почек, а также повышенный риск нарушений ритма сердца.
• Беременность: ондансетрон относится к категории B по классификации FDA (исследования на животных не показали риска, но контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось). В I триместре применяется с осторожностью, только при неэффективности других средств. Во II и III триместрах — по показаниям.
• Лактация: ондансетрон проникает в грудное молоко в небольших количествах, но обычно не оказывает вредного воздействия на ребенка. Рекомендуется наблюдение за ребенком при длительном применении.

Эффективность и клинические исследования

Ондансетрон является одним из наиболее изученных противорвотных средств. Многочисленные рандомизированные контролируемые исследования подтвердили его эффективность в профилактике тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, особенно в комбинации с дексаметазоном. При высокоэметогенной химиотерапии (например, цисплатином) ондансетрон в сочетании с дексаметазоном позволяет предотвратить рвоту у 70–80% пациентов. В послеоперационном периоде ондансетрон снижает частоту тошноты и рвоты на 50–60% по сравнению с плацебо. В 2010-х годах были проведены исследования, показавшие эффективность ондансетрона при гастроэнтерите у детей, что привело к включению его в некоторые клинические рекомендации.

Сравнение с другими противорвотными средствами

Ондансетрон относится к группе антагонистов 5-HT₃-рецепторов, к которой также относятся гранисетрон, доласетрон, палоносетрон и трописетрон. По сравнению с метоклопрамидом и домперидоном, ондансетрон реже вызывает экстрапирамидные расстройства и седацию, но чаще — запор и головную боль. По сравнению с палоносетроном, ондансетрон имеет более короткий период полувыведения, что требует более частого введения. В комбинированной терапии с дексаметазоном и апрепитантом ондансетрон является стандартным компонентом схем профилактики тошноты при химиотерапии.

Интересные факты

• Ондансетрон был одним из первых препаратов, целенаправленно разработанных для блокирования 5-HT₃-рецепторов.
• Препарат входит в список Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) основных лекарственных средств.
• В 2019 году FDA одобрило применение ондансетрона в виде назального спрея для быстрого купирования тошноты и рвоты.
• Несмотря на то, что ондансетрон является рецептурным препаратом, в некоторых странах (например, в Великобритании) он доступен без рецепта в виде таблеток для лечения гастроэнтерита у детей.

Источники

• Инструкция по медицинскому применению препарата «Ондансетрон» (ЛСР-001234/10, 2010).
• Клинические рекомендации «Тошнота и рвота у онкологических больных» (Российское общество клинической онкологии, 2021).
• Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th edition, 2017.
• UpToDate: Ondansetron: Drug information, 2023.
• Всемирная организация здравоохранения: Модельный список основных лекарственных средств, 2021.