Открыть сервис
Главная → Блог → Циклофосфамид

Циклофосфамид

Циклофосфамид — это противоопухолевое и иммуносупрессивное лекарственное средство из группы алкилирующих соединений, производное азотистого иприта (оксазафосфорина). Относится к списку жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) в Российской Федерации. Применяется в химиотерапии злокачественных новообразований, а также при лечении тяжёлых аутоиммунных заболеваний и для подавления иммунитета при трансплантации органов.

История

Циклофосфамид был впервые синтезирован в 1958 году группой американских учёных под руководством Норберта Брокка (Norbert Brock) в лабораториях компании Asta-Werke (Германия). Разработка велась в рамках поиска менее токсичных аналогов азотистого иприта, способных избирательно активироваться в опухолевых клетках. Первоначально препарат назывался «циклофосфамид» (Cyclophosphamide) и был запатентован в 1959 году. Клинические испытания начались в 1960-х годах, и уже в 1965 году он был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения лимфомы Ходжкина. В СССР циклофосфамид начал применяться в 1970-х годах, выпускался под торговыми названиями «Циклофосфан» и «Эндоксан». К началу XXI века препарат стал одним из наиболее широко используемых алкилирующих агентов в онкологии и ревматологии.

Химическое строение и механизм действия

Циклофосфамид (C₇H₁₅Cl₂N₂O₂P) представляет собой белый кристаллический порошок, растворимый в воде и спирте. Его молекула состоит из циклической фосфорамидной группы, связанной с двумя хлорэтильными радикалами. Препарат является пролекарством: он неактивен в исходной форме и требует метаболической активации в печени.

Метаболизм

В печени под действием ферментов цитохрома P450 (преимущественно изоформы CYP2B6, CYP3A4 и CYP2C9) циклофосфамид гидроксилируется с образованием 4-гидроксициклофосфамида. Это соединение находится в равновесии с альдофосфамидом, который спонтанно распадается с образованием двух активных метаболитов:

  • Фосфорамид мустард — основной алкилирующий агент, вызывающий повреждение ДНК.
  • Акролеин — токсичный побочный продукт, ответственный за развитие геморрагического цистита.

Механизм действия

Фосфорамид мустард алкилирует гуаниновые основания в молекуле ДНК, образуя поперечные сшивки между цепями. Это нарушает репликацию и транскрипцию, что приводит к апоптозу (запрограммированной гибели) быстро делящихся клеток, включая опухолевые, а также клетки костного мозга, желудочно-кишечного тракта и волосяных фолликулов. Циклофосфамид не обладает специфичностью к фазе клеточного цикла, но наиболее активен в отношении клеток, находящихся в S-фазе.

Фармакокинетика

После внутривенного введения циклофосфамид быстро распределяется по тканям. Период полувыведения (T½) препарата составляет 3–12 часов, однако у пациентов с нарушением функции печени или почек он может удлиняться. Метаболиты выводятся преимущественно почками, частично — с желчью. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер, но в ограниченных количествах.

Показания к применению

Циклофосфамид используется в составе комбинированной химиотерапии и монотерапии при следующих заболеваниях:

Онкологические заболевания

  • Лимфома Ходжкина и неходжкинские лимфомы (в схемах CHOP, BEACOPP).
  • Лейкозы (острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз).
  • Рак молочной железы (в схемах CMF, AC).
  • Рак яичников (в комбинации с платиновыми препаратами).
  • Рак лёгкого (мелкоклеточный).
  • Саркомы (остеосаркома, саркома Юинга).
  • Множественная миелома.
  • Нейробластома (у детей).

Аутоиммунные и воспалительные заболевания

Трансплантология

  • Подавление реакции отторжения трансплантата (в составе кондиционирующих режимов перед трансплантацией костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток).

Противопоказания

  • Гиперчувствительность к циклофосфамиду или любому компоненту препарата.
  • Тяжёлая миелосупрессия (лейкоциты < 2,5×10⁹/л, тромбоциты < 50×10⁹/л).
  • Острые инфекции (в том числе вирусные).
  • Беременность (особенно в I триместре) и период грудного вскармливания.
  • Тяжёлая почечная или печёночная недостаточность (требуется коррекция дозы).
  • Активный геморрагический цистит.

Побочные эффекты

Циклофосфамид обладает широким спектром нежелательных реакций, многие из которых связаны с его цитотоксическим действием на быстро делящиеся клетки:

Гематологические

  • Миелосупрессия: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Наиболее выражена на 7–14-й день после введения.
  • Повышенный риск инфекций, особенно при нейтропении.

Мочевыделительная система

  • Геморрагический цистит (обусловлен акролеином). Проявляется дизурией, гематурией, болями внизу живота. Для профилактики применяют гидратацию, форсированный диурез и препарат месна (месна).
  • Рак мочевого пузыря (при длительном применении).

Желудочно-кишечный тракт

  • Тошнота, рвота, диарея, анорексия. Мукозит (воспаление слизистой оболочки рта).

Репродуктивная система

  • Гонадотоксичность: аменорея у женщин, олигоспермия и азооспермия у мужчин. Может приводить к бесплодию.
  • Тератогенность (при применении во время беременности).

Сердечно-сосудистая система

  • Кардиотоксичность (редко, при высоких дозах): миокардит, перикардит, застойная сердечная недостаточность.

Лёгкие

  • Интерстициальный пневмонит, фиброз лёгких (редко).

Прочие

  • Алопеция (выпадение волос, обычно обратимое).
  • Гепатотоксичность (повышение уровня трансаминаз).
  • Синдром лизиса опухоли (при быстром разрушении больших объёмов опухолевой ткани).
  • Вторичные злокачественные новообразования (лейкозы, лимфомы, рак мочевого пузыря) при длительной терапии.

Лекарственные взаимодействия

  • Аллопуринол — усиливает миелосупрессию.
  • Ингибиторы CYP2B6 (например, тиклопидин) — снижают активацию циклофосфамида.
  • Индукторы CYP2B6 (например, фенобарбитал, рифампицин) — ускоряют метаболизм, что может повысить токсичность.
  • Диуретики — увеличивают риск геморрагического цистита.
  • Варфарин — циклофосфамид может усиливать антикоагулянтный эффект.

Формы выпуска и дозирование

Циклофосфамид выпускается в виде:

  • Лиофилизированного порошка для приготовления раствора для внутривенного введения (200 мг, 500 мг, 1 г во флаконе).
  • Таблеток (50 мг) — для перорального приёма (в некоторых странах, в России — редко).

Дозировка зависит от заболевания, схемы лечения и состояния пациента. В онкологии типичная доза составляет 500–1500 мг/м² поверхности тела внутривенно каждые 2–4 недели. При аутоиммунных заболеваниях применяют более низкие дозы (например, 500–1000 мг/м² внутривенно ежемесячно). При пероральном приёме — 50–200 мг/сут.

Особые указания

  • Гидратация: для профилактики геморрагического цистита необходимо обильное питьё (не менее 2–3 литров в сутки) и частое мочеиспускание.
  • Месна: вводится одновременно с циклофосфамидом для связывания акролеина в мочевом пузыре.
  • Мониторинг: регулярный контроль общего анализа крови (лейкоциты, тромбоциты), функции печени и почек, анализ мочи на гематурию.
  • Вакцинация: живые вакцины противопоказаны на фоне иммуносупрессии.
  • Беременность и лактация: препарат противопоказан; женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать надёжные методы контрацепции.

Применение в ветеринарии

Циклофосфамид используется в ветеринарной медицине для лечения лимфомы, сарком и аутоиммунных заболеваний у собак и кошек. Дозировка и режим введения подбираются индивидуально.

Интересные факты

  • Циклофосфамид входит в состав многих стандартных схем химиотерапии, таких как CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) и CMF (циклофосфамид, метотрексат, фторурацил).
  • Препарат является одним из немногих алкилирующих агентов, которые могут применяться перорально.
  • В 2011 году циклофосфамид был включён Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в Примерный перечень основных лекарственных средств.

Источники

BFOmetr — база данных и аналитика по компаниям России.

На главную BFOmetr →

Похожие материалы