Аутосомно-рецессивный тип наследования

Аутосомно-рецессивный тип наследования — это один из основных механизмов передачи наследственных признаков и заболеваний, при котором для проявления признака (или болезни) необходимо наличие двух копий мутантного гена — по одной от каждого родителя. Ген, отвечающий за признак, расположен в одной из 22 пар аутосом (неполовых хромосом), а его рецессивный аллель подавляется доминантным нормальным аллелем. Таким образом, носители одной мутантной копии (гетерозиготы) обычно здоровы, а больны только гомозиготы по рецессивному аллелю.

Основные принципы

Генетическая основа

В основе аутосомно-рецессивного наследования лежит взаимодействие аллелей одного гена. Каждый человек имеет две копии каждого аутосомного гена — одну от отца, одну от матери. Если обе копии содержат мутацию (рецессивный аллель), то нормальная функция гена отсутствует, что приводит к развитию заболевания. Если мутация присутствует только в одной копии, то вторая, нормальная копия (доминантный аллель) компенсирует дефект, и человек является здоровым носителем.

Вероятность наследования

Для пары, где оба родителя являются гетерозиготными носителями одного и того же рецессивного заболевания, вероятность рождения больного ребёнка составляет 25 % (1 из 4). Вероятность рождения здорового ребёнка-носителя (как родители) — 50 % (2 из 4). Вероятность рождения здорового ребёнка без мутантного аллеля — 25 % (1 из 4). Эти вероятности действуют для каждой беременности независимо.

Особенности родословной

В родословной при аутосомно-рецессивном наследовании заболевание обычно проявляется у сибсов (братьев и сестёр) в одном поколении, но не у родителей и не у детей пробанда (если только не имеет место кровное родство). Часто наблюдается «горизонтальное» распределение болезни в поколении, в отличие от «вертикального» при доминантном наследовании. Мужчины и женщины поражаются с равной частотой.

История изучения

Первые описания закономерностей наследования рецессивных признаков были сделаны Грегором Менделем в 1865 году в его опытах с горохом. Мендель показал, что некоторые признаки (например, зелёный цвет семян) проявляются только в гомозиготном состоянии. В начале XX века, с развитием цитогенетики и биохимической генетики, были идентифицированы первые аутосомно-рецессивные заболевания человека — например, алкаптонурия (Арчибальд Гаррод, 1902 год). К середине XX века были открыты десятки таких болезней, а с развитием молекулярной генетики (1980–2000-е годы) — идентифицированы конкретные гены и мутации, ответственные за большинство известных аутосомно-рецессивных расстройств.

Примеры заболеваний

Аутосомно-рецессивный тип наследования характерен для многих наследственных болезней обмена веществ, а также для ряда других патологий. Наиболее известные примеры:

• Муковисцидоз — заболевание, вызванное мутациями в гене CFTR, приводящее к поражению экзокринных желёз, лёгких и поджелудочной железы.
• Фенилкетонурия — нарушение метаболизма аминокислоты фенилаланина из-за дефицита фермента фенилаланингидроксилазы (ген PAH).
• Болезнь Тея — Сакса — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, вызванное дефицитом гексозаминидазы A (ген HEXA).
• Серповидноклеточная анемия — гемоглобинопатия, при которой мутация в гене HBB приводит к изменению формы эритроцитов.
• Гемохроматоз — заболевание, связанное с избыточным накоплением железа в организме (ген HFE).
• Галактоземия — нарушение обмена галактозы (ген GALT).
• Спинальная мышечная атрофия (СМА) — поражение двигательных нейронов спинного мозга (ген SMN1).
• Врождённая гиперплазия коры надпочечников — группа нарушений стероидогенеза (наиболее частая форма — дефицит 21-гидроксилазы, ген CYP21A2).

Распространённость в популяциях

Частота аутосомно-рецессивных заболеваний варьирует в зависимости от популяции. Некоторые мутации имеют повышенную распространённость в определённых этнических группах из-за эффекта основателя или дрейфа генов. Например:

• Муковисцидоз наиболее распространён среди европейцев (частота носительства около 1:25).
• Болезнь Тея — Сакса чаще встречается у евреев-ашкеназов (носительство около 1:27) и франко-канадцев Квебека.
• Серповидноклеточная анемия широко распространена в регионах, эндемичных по малярии (Африка, Средиземноморье, Ближний Восток, Индия), так как гетерозиготное носительство даёт защиту от малярии.
• Фенилкетонурия имеет относительно высокую частоту в Турции и Ирландии.

Диагностика и профилактика

Медико-генетическое консультирование

При планировании беременности пары, имеющие отягощённый семейный анамнез или принадлежащие к группам риска, могут пройти генетическое консультирование. Оценка риска основывается на данных родословной и результатах молекулярно-генетического тестирования.

Скрининг носительства

Для ряда аутосомно-рецессивных заболеваний (муковисцидоз, спинальная мышечная атрофия, болезнь Тея — Сакса) проводится скрининг носительства среди лиц из групп риска. В некоторых странах (например, в Израиле) организован массовый скрининг на несколько десятков заболеваний. В России скрининг носительства проводится по показаниям или в рамках расширенного неонатального скрининга.

Пренатальная диагностика

Если оба родителя являются носителями одного и того же рецессивного заболевания, возможна пренатальная диагностика — анализ ДНК плода, полученного при биопсии хориона (10–12 недель) или амниоцентезе (16–20 недель). В ряде случаев используется преимплантационная генетическая диагностика (ПГД) при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО).

Неонатальный скрининг

Во многих странах, включая Россию, проводится массовый неонатальный скрининг новорождённых на ряд аутосомно-рецессивных заболеваний (фенилкетонурия, муковисцидоз, галактоземия, спинальная мышечная атрофия). Раннее выявление позволяет начать лечение (диетотерапия, ферментозаместительная терапия) до развития необратимых изменений.

Лечение и прогноз

Подходы к лечению аутосомно-рецессивных заболеваний зависят от конкретной патологии. Для многих болезней обмена веществ (фенилкетонурия, галактоземия) основой является диетотерапия — исключение или ограничение субстрата, который не может метаболизироваться. Для муковисцидоза и СМА разработаны патогенетические препараты (модуляторы CFTR, нусинерсен и другие). При некоторых заболеваниях (например, при тяжёлых комбинированных иммунодефицитах) эффективна трансплантация костного мозга. Генная терапия находится в стадии активной разработки и клинических испытаний для ряда аутосомно-рецессивных болезней (например, для серповидноклеточной анемии и бета-талассемии).

Прогноз варьирует от относительно благоприятного (при своевременной диетотерапии фенилкетонурии) до неблагоприятного (при болезни Тея — Сакса, где средняя продолжительность жизни составляет 2–4 года). Ранняя диагностика и современные методы лечения существенно улучшают качество и продолжительность жизни пациентов.

Интересные факты

• Аутосомно-рецессивные заболевания часто называют «болезнями консангинитета» (кровного родства), так как риск их проявления резко возрастает в браках между близкими родственниками (двоюродными сибсами и т. д.), где вероятность гомозиготности по редкому рецессивному аллелю выше.
• Некоторые рецессивные мутации сохраняются в популяции благодаря гетерозиготному преимуществу — например, носительство мутации серповидноклеточной анемии защищает от тяжёлых форм малярии.
• В России наиболее часто встречающимися аутосомно-рецессивными заболеваниями, выявляемыми при неонатальном скрининге, являются муковисцидоз (частота около 1:10 000), фенилкетонурия (1:7 000) и спинальная мышечная атрофия (1:10 000).

Источники

• Генетика человека: учебник для вузов / Под ред. В. И. Иванова, Л. Л. Киселева. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018.
• Наследственные болезни: национальное руководство / Под ред. Н. П. Бочкова, Е. К. Гинтера, В. П. Пузырева. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013.
• Клиническая генетика: учебник / Н. П. Бочков, В. П. Пузырев, С. А. Смирнихина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020.
• Мендель Г. Опыты над растительными гибридами. — М.: Наука, 1965.
• McKusick V. A. Mendelian Inheritance in Man: A Catalog of Human Genes and Genetic Disorders. — 12th ed. — Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1998.
• Приказ Министерства здравоохранения РФ от 21 апреля 2022 г. № 274н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю "медицинская генетика"».