Спинальная мышечная атрофия

Спинальная мышечная атрофия (СМА) — это группа наследственных нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся прогрессирующей дегенерацией двигательных нейронов передних рогов спинного мозга и двигательных ядер черепных нервов ствола головного мозга. Основным клиническим проявлением является симметричная мышечная слабость и атрофия поперечнополосатых мышц, преимущественно проксимальных отделов конечностей и туловища. Заболевание относится к редким (орфанным) болезням и является одной из наиболее частых генетических причин младенческой смертности.

Этиология и генетика

В подавляющем большинстве случаев (около 95–98%) СМА обусловлена мутациями в гене SMN1 (survival motor neuron 1, ген выживаемости двигательных нейронов 1), расположенном на длинном плече 5-й хромосомы (5q13). Этот ген кодирует белок SMN, критически важный для сборки малых ядерных рибонуклеопротеинов (snRNP), участвующих в сплайсинге пре-мРНК. Дефицит белка SMN приводит к избирательной гибели α-мотонейронов.

В том же локусе находится почти идентичный по последовательности паралогичный ген SMN2, который отличается от SMN1 всего несколькими нуклеотидными заменами. Ключевое различие — замена цитозина на тимин в экзоне 7, что приводит к преимущественному пропуску этого экзона при сплайсинге. В результате ген SMN2 продуцирует лишь около 10–15% полноразмерного функционального белка SMN, а основная часть его транскриптов (около 85–90%) представляет собой укороченный, нестабильный и быстро деградирующий белок Δ7-SMN.

Тяжесть заболевания обратно пропорциональна количеству копий гена SMN2. У здоровых людей обычно имеется от 0 до 2 копий SMN2. У пациентов с СМА количество копий варьирует: при наиболее тяжёлой форме (СМА I типа) чаще всего обнаруживается 2 копии, при СМА II типа — 3 копии, при СМА III типа — 3–4 копии, при СМА IV типа — 4 и более копий. Наличие дополнительных копий SMN2 позволяет синтезировать больше полноценного белка, что смягчает течение болезни.

Наследование — аутосомно-рецессивное. Для развития заболевания ребёнок должен унаследовать мутантный аллель гена SMN1 от обоих родителей. Частота гетерозиготного носительства в популяции составляет примерно 1 на 40–60 человек, частота заболевания — 1 на 6000–10 000 новорождённых.

Классификация

Наиболее распространённая клиническая классификация СМА, основанная на возрасте дебюта и максимально достигнутых двигательных навыках, была предложена Международным консорциумом по СМА и включает четыре основных типа (I–IV). Существуют также более редкие формы, не связанные с геном SMN1.

СМА I типа (болезнь Верднига-Гоффмана)

Наиболее тяжёлая и распространённая форма. Дебютирует в возрасте до 6 месяцев. Характеризуется выраженной генерализованной мышечной гипотонией («синдром вялого ребёнка»), отсутствием способности сидеть без поддержки, слабостью межрёберных мышц, что приводит к парадоксальному дыханию (грудная клетка западает, живот выпячивается). Часто наблюдается фасцикуляция языка, атрофия сосочков языка. Дети не удерживают голову, не могут переворачиваться. Интеллект обычно не страдает. Без лечения большинство детей умирают в возрасте до 2 лет от дыхательной недостаточности и инфекций.

СМА II типа (промежуточная форма)

Дебютирует в возрасте от 6 до 18 месяцев. Дети способны сидеть без поддержки, но никогда не начинают ходить самостоятельно. У них развивается слабость проксимальных мышц ног и рук, тремор пальцев, сколиоз, контрактуры суставов. Прогрессирование медленнее, чем при I типе. Продолжительность жизни может достигать взрослого возраста при условии адекватной респираторной поддержки и коррекции ортопедических осложнений.

СМА III типа (болезнь Кугельберга-Веландер)

Дебютирует в возрасте старше 18 месяцев, чаще в детстве или юности. Пациенты могут самостоятельно ходить, но со временем развивается слабость мышц тазового и плечевого пояса, затруднения при подъёме по лестнице, вставании с корточек. Походка становится «утиной». Многие пациенты сохраняют способность ходить в течение десятилетий, хотя у некоторых развивается потребность в инвалидной коляске. Продолжительность жизни близка к популяционной.

СМА IV типа (взрослая форма)

Редкая форма с дебютом во взрослом возрасте (обычно после 20–30 лет). Характеризуется медленно прогрессирующей проксимальной мышечной слабостью, часто начинающейся с мышц бедра. Двигательные функции и продолжительность жизни существенно не нарушены.

Другие формы

К редким формам СМА, не связанным с мутациями в гене SMN1, относятся:

• СМА с дыхательной недостаточностью (SMARD1) — обусловлена мутациями в гене IGHMBP2, характеризуется ранним поражением диафрагмы.
• Спинально-бульбарная мышечная атрофия Кеннеди — X-сцепленное рецессивное заболевание, вызванное мутациями в гене андрогенового рецептора (AR), проявляется у мужчин в зрелом возрасте медленно прогрессирующей слабостью, фасцикуляциями, гинекомастией.
• Дистальная спинальная мышечная атрофия — группа заболеваний с преимущественным поражением дистальных мышц конечностей.

Диагностика

Диагностика СМА основывается на клинической картине, данных электронейромиографии (ЭНМГ) и молекулярно-генетическом анализе.

• Клинический осмотр: выявление симметричной проксимальной слабости, мышечных атрофий, фасцикуляций (особенно языка), снижения или отсутствия сухожильных рефлексов.
• ЭНМГ: выявляет признаки денервации мышечной ткани (потенциалы фибрилляций, положительные острые волны) и нейрогенный характер поражения (увеличение амплитуды и длительности потенциалов двигательных единиц).
• Молекулярно-генетическое тестирование: «золотой стандарт» диагностики. Проводится количественное определение числа копий гена SMN1 (методом MLPA или ПЦР в реальном времени). Выявление гомозиготной делеции экзона 7 (и часто экзона 8) гена SMN1 подтверждает диагноз. При отсутствии делеции может быть показано секвенирование гена для поиска точковых мутаций.
• Пренатальная диагностика: возможна при известном генотипе родителей. В России проводится в рамках процедуры ЭКО или инвазивной диагностики (биопсия хориона, амниоцентез).
• Неонатальный скрининг: с 2023 года в России введён расширенный неонатальный скрининг, включающий тестирование на СМА путём определения количества копий гена SMN1 в образцах сухих пятен крови новорождённых.

Лечение

До середины 2010-х годов терапия СМА была исключительно симптоматической и паллиативной. Появление патогенетических препаратов радикально изменило прогноз заболевания.

Патогенетическая терапия

• Нусинерсен (Спинраза®) — первый одобренный препарат для лечения СМА. Представляет собой антисмысловой олигонуклеотид, который модифицирует сплайсинг пре-мРНК гена SMN2, увеличивая включение экзона 7 и продукцию полноразмерного белка SMN. Вводится интратекально (в спинномозговую жидкость) с помощью люмбальной пункции. Начальная фаза включает 4 нагрузочные дозы, затем поддерживающие инъекции каждые 4 месяца. Эффективность доказана в клинических исследованиях (ENDEAR, CHERISH, NURTURE).
• Рисдиплам (Эврисди®) — низкомолекулярное соединение, пероральный препарат, также воздействующий на сплайсинг гена SMN2. Принимается ежедневно в виде сиропа. Эффективность показана в исследованиях FIREFISH и SUNFISH. Препарат одобрен для лечения СМА I, II и III типов у пациентов старше 2 месяцев.
• Онасемноген абепарвовек (Золгенсма®) — препарат генной терапии. Представляет собой рекомбинантный аденоассоциированный вирус (AAV9), несущий функциональную копию гена SMN1. Вводится однократно внутривенно. Терапия наиболее эффективна в доклинической или ранней клинической стадии (до 6 месяцев жизни). В России препарат зарегистрирован, но его применение ограничено высокой стоимостью и необходимостью строгого отбора пациентов (отсутствие антител к AAV9, определённый вес).

Симптоматическая и поддерживающая терапия

• Респираторная поддержка: неинвазивная вентиляция лёгких (BiPAP, CPAP), откашливатель, трахеостомия при необходимости.
• Нутритивная поддержка: зондовое питание, гастростома при нарушениях глотания.
• Ортопедическая коррекция: корсеты для коррекции сколиоза, ортезы для суставов, хирургическое лечение контрактур и деформаций позвоночника.
• Физическая и реабилитационная терапия: лечебная физкультура, массаж, гидротерапия, направленные на сохранение подвижности и профилактику контрактур.
• Психологическая поддержка: помощь пациенту и семье.

Прогноз

Прогноз при СМА зависит от типа заболевания и своевременности начала патогенетической терапии. При СМА I типа без лечения смерть наступает в течение первых 2 лет жизни. Применение нусинерсена, рисдиплама и особенно генной терапии позволяет значительно увеличить продолжительность жизни, достичь двигательных вех (удержание головы, сидение, ползание, ходьба у некоторых пациентов) и улучшить качество жизни. При СМА II и III типов патогенетическая терапия стабилизирует или замедляет прогрессирование заболевания, улучшая мышечную силу и двигательные функции. При СМА IV типа прогноз для жизни благоприятный, хотя заболевание неуклонно прогрессирует.

Эпидемиология и социальное значение

СМА является одной из наиболее частых причин наследственной детской смертности. Частота заболевания составляет 1 на 6000–10 000 новорождённых, частота носительства — 1 на 40–60 человек. В России, по оценкам экспертов, ежегодно рождается около 200–300 детей с СМА. Включение СМА в программу неонатального скрининга с 2023 года позволяет начать лечение до появления первых симптомов, что кардинально улучшает прогноз. Существуют пациентские организации (например, фонд «Семьи СМА»), оказывающие информационную и психологическую поддержку, а также содействующие обеспечению пациентов лекарствами.

Источники

• Клинические рекомендации Министерства здравоохранения РФ «Спинальная мышечная атрофия 5q» (2021).
• Lefebvre, S., et al. (1995). Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell, 80(1), 155-165.
• Finkel, R. S., et al. (2017). Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy. New England Journal of Medicine, 377(18), 1723-1732.
• Mendell, J. R., et al. (2017). Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy. New England Journal of Medicine, 377(18), 1713-1722.
• Darras, B. T., et al. (2019). Risdiplam in Type 1 Spinal Muscular Atrophy. New England Journal of Medicine, 381(25), 2409-2419.
• Приказ Минздрава России от 30.03.2023 № 146н «О внесении изменений в Порядок проведения неонатального скрининга».