Биоэквивалентность

Биоэквивалентность — это фармакокинетический параметр, характеризующий степень и скорость всасывания действующего вещества из лекарственного препарата (тестируемого, обычно воспроизведённого) в системный кровоток, которые признаются сопоставимыми с соответствующими показателями референтного (оригинального) препарата при введении в равной молярной дозе и в одинаковых условиях. Установление биоэквивалентности является основным критерием для регистрации воспроизведённых лекарственных средств (дженериков) без проведения полномасштабных клинических исследований эффективности и безопасности.

История и нормативное регулирование

Концепция биоэквивалентности возникла в середине XX века в связи с массовым появлением на рынке воспроизведённых лекарственных средств. В 1960-х годах были выявлены случаи терапевтической неэквивалентности дженериков, что потребовало разработки стандартизированных методов сравнения. Первые официальные руководства по биоэквивалентности были опубликованы Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) в 1977 году.

В Российской Федерации регулирование биоэквивалентности осуществляется в соответствии с Федеральным законом № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» и нормативными документами Министерства здравоохранения РФ. Ключевым документом является «Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов», утверждённые приказом Минздрава России. В настоящее время российские требования гармонизированы с международными стандартами, в частности с руководствами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Международного совета по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств для человека (ICH).

Классификация и виды

Истинная биоэквивалентность

Устанавливается для лекарственных форм, предназначенных для системного действия (таблетки, капсулы, растворы для инъекций, трансдермальные системы). Исследования проводятся на здоровых добровольцах, реже на пациентах. Основные оцениваемые параметры — площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови (Cmax).

Фармацевтическая эквивалентность

Означает, что лекарственный препарат содержит одинаковое количество одного и того же действующего вещества в одинаковой лекарственной форме и соответствует одинаковым или сопоставимым стандартам качества. Фармацевтическая эквивалентность является необходимым, но недостаточным условием для биоэквивалентности.

Терапевтическая эквивалентность

Подразумевает, что два препарата (оригинальный и воспроизведённый) имеют одинаковый клинический эффект и профиль безопасности при применении у пациентов. Терапевтическая эквивалентность может быть установлена на основании данных о биоэквивалентности, если для данного класса препаратов доказана корреляция между фармакокинетическими параметрами и клиническим эффектом.

Методы оценки

Фармакокинетический метод

Является «золотым стандартом» для большинства лекарственных форм. Исследование проводится по схеме перекрёстного дизайна (crossover design), при которой каждый доброволец последовательно получает тестируемый и референтный препарат с периодом «вымывания» (washout). Отбор проб крови осуществляется в строго определённые моменты времени. Концентрации действующего вещества определяются с помощью высокочувствительных аналитических методов (ВЭЖХ-МС/МС, ВЭЖХ с УФ-детекцией).

Фармакодинамический метод

Применяется, когда фармакокинетический метод невозможен или неинформативен (например, для местноанестезирующих средств, препаратов с неопределяемой концентрацией в крови). Оценивается фармакологический эффект (например, изменение диаметра зрачка, артериального давления, времени свертываемости крови).

Клинический метод

Используется, когда фармакокинетический и фармакодинамический методы неприменимы (например, для вакцин, биологических препаратов, некоторых дерматологических средств). В этом случае проводятся рандомизированные контролируемые клинические исследования с оценкой клинических исходов.

Метод in vitro

Применяется для подтверждения эквивалентности в случаях, когда доказана корреляция между высвобождением in vitro и всасыванием in vivo (IVIVC). Обычно используется для лекарственных форм с модифицированным высвобождением.

Критерии и статистический анализ

Основным критерием биоэквивалентности является нахождение 90% доверительного интервала для отношения средних геометрических значений AUC и Cmax тестируемого препарата к референтному в пределах от 80% до 125%. Этот диапазон установлен на основе международного консенсуса и признаётся регуляторными органами большинства стран мира, включая РФ.

Статистический анализ проводится с использованием дисперсионного анализа (ANOVA) после логарифмического преобразования данных. Дополнительно могут оцениваться параметры Tmax (время достижения максимальной концентрации) и период полувыведения (T1/2).

Значение для фармацевтической промышленности и здравоохранения

Установление биоэквивалентности является обязательным условием для регистрации дженериков в РФ и большинстве стран мира. Это позволяет:

• снизить стоимость лекарственной терапии за счёт конкуренции на рынке;
• обеспечить взаимозаменяемость препаратов при лечении хронических заболеваний;
• сократить время вывода новых лекарственных средств на рынок (по сравнению с полномасштабными клиническими исследованиями);
• повысить доступность лекарственной помощи для населения.

Критика и ограничения

Концепция биоэквивалентности имеет ряд ограничений. Для некоторых лекарственных средств (например, биологических препаратов, узкотерапевтических средств) стандартные критерии биоэквивалентности могут быть недостаточными. В таких случаях требуются дополнительные исследования (например, клинические испытания на пациентах). Кроме того, существуют препараты, для которых биоэквивалентность не может быть установлена стандартными методами из-за особенностей фармакокинетики (например, пролекарства, препараты с длительным периодом полувыведения).

В ряде случаев отмечается, что соблюдение формальных критериев биоэквивалентности не гарантирует полной терапевтической эквивалентности, особенно при длительном применении или у пациентов с нарушением всасывания. Это привело к разработке концепции «биоэквивалентность натощак и после еды» и требованию проведения исследований на разных популяциях (например, на пожилых пациентах).

Интересные факты

• Первое в мире исследование биоэквивалентности было проведено в 1968 году для препарата хлордиазепоксида.
• В РФ обязательные исследования биоэквивалентности для дженериков были введены в 1998 году.
• Существует понятие «биовейвер» (biowaiver) — отказ от проведения исследований биоэквивалентности in vivo для некоторых лекарственных форм (например, растворов для инъекций, газов для ингаляций) на основании данных in vitro.
• В 2020 году ВОЗ опубликовала обновлённое руководство по биоэквивалентности, в котором были расширены требования к исследованиям для препаратов с узким терапевтическим индексом.

Источники

1. Федеральный закон № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (ред. от 30.12.2021).
2. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 24.11.2021 № 1091н «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов».
3. WHO Technical Report Series, No. 1024, 2020. Annex 10: Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability.
4. ICH Guideline M9: Biopharmaceutics Classification System-based Biowaivers. 2021.
5. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том I. — М.: Грифон, 2013.
6. FDA Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products — General Considerations. 2003.