CREB

CREB (от англ. cAMP response element-binding protein, белок, связывающийся с цАМФ-чувствительным элементом) — это семейство транскрипционных факторов, регулирующих экспрессию генов в ответ на различные внутриклеточные сигналы, в первую очередь на повышение уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). CREB играет ключевую роль в процессах клеточного роста, выживания, дифференцировки, а также в формировании долговременной памяти и синаптической пластичности в нейронах.

История открытия

Исследования CREB начались в 1980-х годах, когда учёные изучали механизмы, с помощью которых гормоны и нейромедиаторы, активирующие аденилатциклазу, влияют на транскрипцию генов. В 1987 году группа под руководством Марка Монтмина (Marc Montminy) и других исследователей выделила и охарактеризовала белок, который связывается с определённой последовательностью ДНК — цАМФ-чувствительным элементом (CRE, последовательность TGACGTCA). Этот белок был назван CREB. В последующие годы были клонированы гены CREB у различных организмов, включая человека, мышей и дрозофил, что позволило детально изучить его структуру и функции.

Структура и изоформы

CREB относится к семейству транскрипционных факторов, содержащих лейциновую застёжку (bZIP). Его структура включает несколько ключевых доменов:

• Домен активации (Q1 и Q2) — богатый глутамином участок, необходимый для взаимодействия с коактиваторами транскрипции, такими как CBP/p300.
• Киназоиндуцируемый домен (KID) — участок, содержащий ключевой остаток серина (Ser133), фосфорилирование которого является критическим для активации CREB.
• ДНК-связывающий домен (bZIP) — область, обеспечивающая связывание с последовательностью CRE в промоторах генов-мишеней.

У человека известно несколько изоформ CREB, образующихся в результате альтернативного сплайсинга гена CREB1, расположенного на хромосоме 2q33. Наиболее изученные изоформы — CREBα (полноразмерная) и CREBΔ (лишённая части домена Q2). Также существуют родственные белки CREM (cAMP response element modulator) и ATF1 (activating transcription factor 1), которые образуют с CREB семейство и могут формировать гетеродимеры.

Механизм активации

Активация CREB происходит в ответ на стимуляцию рецепторов, связанных с G-белками (GPCR), или рецепторов тирозинкиназ. Классический путь включает:

1. Связывание лиганда (например, адреналина, глюкагона, нейротрофинов) с рецептором.
2. Активацию аденилатциклазы и повышение внутриклеточного уровня цАМФ.
3. Активацию протеинкиназы A (PKA), которая диссоциирует и транслоцируется в ядро.
4. Фосфорилирование CREB по остатку Ser133 в KID-домене.
5. Фосфорилированный CREB связывается с коактиваторами CBP (CREB-binding protein) и p300, которые обладают гистонацетилтрансферазной активностью и способствуют ремоделированию хроматина.
6. Активация транскрипции генов, содержащих CRE-элементы в промоторах.

Помимо PKA, CREB может фосфорилироваться другими киназами, включая CaMKII, CaMKIV, MAPKAPK2, RSK и MSK, что позволяет интегрировать сигналы от различных путей (например, кальциевого и MAPK-сигналинга).

Функции

Нервная система

CREB играет центральную роль в синаптической пластичности и формировании долговременной памяти. В экспериментах на животных (например, на дрозофилах и мышах) было показано, что активация CREB необходима для консолидации памяти, особенно пространственной и ассоциативной. CREB регулирует экспрессию генов, продукты которых участвуют в росте дендритов, формировании синапсов и синтезе белков, необходимых для долговременной потенциации (LTP). Нарушения в работе CREB связывают с развитием нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона.

Метаболизм

CREB участвует в регуляции метаболизма глюкозы и липидов. В печени он активирует гены, кодирующие ферменты глюконеогенеза (например, фосфоенолпируваткарбоксикиназу, PEPCK), в ответ на глюкагон. В жировой ткани CREB влияет на липолиз и адипогенез. В поджелудочной железе он регулирует экспрессию гена инсулина.

Клеточный рост и выживание

CREB активирует гены, способствующие выживанию клеток, включая антиапоптотические факторы (например, Bcl-2). В нейронах он защищает от апоптоза, вызванного стрессом или недостатком трофических факторов. В то же время, в некоторых типах раковых клеток (например, в лейкозах и раке лёгкого) CREB может способствовать пролиферации и устойчивости к терапии.

Другие функции

CREB участвует в регуляции циркадных ритмов, репродуктивной функции, иммунного ответа и ангиогенеза. В сперматогенезе он необходим для экспрессии генов, обеспечивающих созревание сперматозоидов.

Роль в патологиях

Нарушения сигнального пути CREB связаны с рядом заболеваний:

• Нейродегенеративные заболевания: снижение активности CREB наблюдается при болезни Альцгеймера, что может способствовать гибели нейронов и нарушению памяти.
• Психические расстройства: депрессия, тревожные расстройства и посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) ассоциированы с изменённой экспрессией CREB в гиппокампе и префронтальной коре.
• Сахарный диабет 2 типа: нарушение сигналинга CREB в β-клетках поджелудочной железы может приводить к снижению секреции инсулина.
• Рак: гиперэкспрессия CREB или его конститутивная активация наблюдается при некоторых формах лейкозов, рака молочной железы, лёгкого и толстой кишки.

Фармакологические мишени

CREB и его сигнальный путь рассматриваются как потенциальные мишени для лекарственных препаратов. Ингибиторы взаимодействия CREB с CBP/p300 исследуются как противораковые средства. Активаторы CREB, напротив, могут быть полезны для лечения нейродегенеративных заболеваний и когнитивных нарушений. Однако на 2025 год ни один препарат, напрямую нацеленный на CREB, не был одобрен для клинического применения.

Интересные факты

• CREB является одним из наиболее консервативных транскрипционных факторов: его гомологи обнаружены у всех многоклеточных животных, от губок до человека.
• У дрозофилы CREB участвует в формировании долговременной памяти, и его активация может улучшать способность к обучению.
• Фосфорилирование CREB по Ser133 является одним из наиболее изученных маркеров нейрональной активности и используется в нейробиологических исследованиях.

Источники

• Montminy, M. R., & Bilezikjian, L. M. (1987). Binding of a nuclear protein to the cyclic-AMP response element of the somatostatin gene. Nature, 328(6126), 175–178.
• Lonze, B. E., & Ginty, D. D. (2002). Function and regulation of CREB family transcription factors in the nervous system. Neuron, 35(4), 605–623.
• Mayr, B., & Montminy, M. (2001). Transcriptional regulation by the phosphorylation-dependent factor CREB. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2(8), 599–609.
• Shaywitz, A. J., & Greenberg, M. E. (1999). CREB: a stimulus-induced transcription factor activated by a diverse array of extracellular signals. Annual Review of Biochemistry, 68, 821–861.
• Carlezon, W. A., Duman, R. S., & Nestler, E. J. (2005). The many faces of CREB. Trends in Neurosciences, 28(8), 436–445.