Болезнь Хантингтона

Болезнь Хантингтона (также хорея Гентингтона) — это редкое, наследственное, прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся сочетанием двигательных нарушений, когнитивных расстройств и психических изменений. Заболевание относится к группе полиглутаминовых болезней, вызванных экспансией (увеличением числа) CAG-повторов в гене HTT, кодирующем белок хантингтин. Впервые подробно описана американским врачом Джорджем Хантингтоном в 1872 году.

Исторические сведения

Первые упоминания о симптомах, напоминающих хорею, встречаются ещё в трудах средневековых врачей, однако систематическое описание болезни было дано Джорджем Хантингтоном в статье «О хорее» (On Chorea), опубликованной в 1872 году в журнале The Medical and Surgical Reporter. Хантингтон выделил три ключевые особенности заболевания: наследственный характер, появление симптомов в зрелом возрасте и прогрессирующее течение, приводящее к инвалидизации и смерти.

В 1911 году немецкий невролог Альфонс Якоб (один из первооткрывателей болезни Крейтцфельдта — Якоба) описал патологоанатомические изменения в головном мозге при болезни Хантингтона. В 1983 году ген болезни был картирован на 4-й хромосоме, а в 1993 году международная группа исследователей идентифицировала сам ген HTT и механизм мутации — экспансию CAG-тринуклеотидных повторов.

Этиология и патогенез

Генетическая основа

Болезнь Хантингтона наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что для развития заболевания достаточно одной копии мутантного гена, полученной от любого из родителей. Риск передачи потомству составляет 50 % для каждого ребёнка больного.

Причиной является мутация в гене HTT, расположенном на коротком плече 4-й хромосомы (4p16.3). В норме этот ген содержит от 10 до 35 CAG-повторов (кодирующих аминокислоту глутамин). При болезни Хантингтона число повторов превышает 36:

• 36–39 повторов — неполная пенетрантность: заболевание может развиться в пожилом возрасте или не проявиться вовсе.
• 40 и более повторов — полная пенетрантность: болезнь развивается практически у всех носителей.
• 60 и более повторов — ювенильная форма (болезнь Хантингтона с ранним началом, до 20 лет).

Патогенез

Мутантный белок хантингтин (mHTT) приобретает токсические свойства, образуя внутриклеточные агрегаты. Это приводит к дисфункции и гибели нейронов, прежде всего в стриатуме (хвостатое ядро и скорлупа) — структурах базальных ганглиев, отвечающих за регуляцию движений. По мере прогрессирования заболевания атрофия распространяется на кору больших полушарий, таламус и другие отделы мозга.

Механизмы нейротоксичности включают:

• нарушение протеостаза (накопление неправильно свёрнутых белков);
• митохондриальную дисфункцию и окислительный стресс;
• нарушение аксонального транспорта;
• эксайтотоксичность (избыточную активацию глутаматных рецепторов);
• нейровоспаление.

Клиническая картина

Симптомы болезни Хантингтона обычно проявляются в возрасте 35–50 лет, хотя возможны случаи как более раннего (ювенильная форма), так и более позднего начала (после 60 лет). Заболевание прогрессирует на протяжении 15–20 лет, приводя к полной зависимости от посторонней помощи.

Двигательные нарушения

Двигательные расстройства являются наиболее заметным проявлением. Классический симптом — хорея (от греч. choreia — пляска): быстрые, неритмичные, непроизвольные движения, напоминающие танец. Хорея может затрагивать конечности, туловище, лицо (гримасы), язык и дыхательные мышцы.

По мере прогрессирования хорея может ослабевать, уступая место другим двигательным нарушениям:

• дистония — длительные мышечные спазмы, приводящие к неестественным позам;
• брадикинезия — замедленность произвольных движений;
• ригидность — повышение мышечного тонуса;
• нарушение походки — шаткость, частые падения;
• дизартрия — нарушение речи (нечёткая, скандированная речь);
• дисфагия — нарушение глотания, ведущее к аспирации пищи.

При ювенильной форме (болезнь Вестфаля) хорея часто отсутствует, преобладают ригидность, брадикинезия, эпилептические припадки и быстрое когнитивное снижение.

Когнитивные расстройства

Когнитивные нарушения развиваются постепенно и затрагивают:

• исполнительные функции (планирование, организация, переключение внимания);
• рабочую память и скорость обработки информации;
• способность к обучению и абстрактному мышлению.

На поздних стадиях развивается деменция, характеризующаяся апатией, снижением критики и утратой бытовых навыков.

Психические нарушения

Психические расстройства при болезни Хантингтона часто предшествуют двигательным симптомам и могут быть первыми проявлениями заболевания. Наиболее распространены:

• депрессия (встречается у 30–50 % пациентов);
• тревожные расстройства;
• раздражительность и агрессия;
• обсессивно-компульсивные симптомы;
• апатия;
• психозы (бред, галлюцинации) — реже, но значительно ухудшают прогноз.

Суицидальный риск при болезни Хантингтона в 5–10 раз выше, чем в общей популяции, особенно на ранних стадиях и в период осознания диагноза.

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании клинической картины, семейного анамнеза и генетического тестирования.

Генетическое тестирование

Предиктивное (досимптомное) тестирование проводится лицам из группы риска (дети больных) для выявления мутации до появления симптомов. Оно требует обязательного психологического консультирования и проводится в специализированных центрах. В России предиктивное тестирование регулируется законодательством и проводится только с информированного согласия.

Диагностическое тестирование проводится при наличии клинических симптомов для подтверждения диагноза.

Нейровизуализация

Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга выявляет атрофию хвостатого ядра и скорлупы, а также расширение боковых желудочков. На ранних стадиях изменения могут быть минимальными.

Клинические шкалы

Для оценки тяжести и прогрессирования заболевания используется Единая шкала оценки болезни Хантингтона (UHDRS), включающая оценку двигательных, когнитивных, поведенческих и функциональных нарушений.

Лечение и прогноз

На сегодняшний день не существует методов, способных остановить или замедлить прогрессирование болезни Хантингтона. Терапия направлена на облегчение симптомов и улучшение качества жизни.

Медикаментозная терапия

• Для уменьшения хореи: тетрабеназин, дейтетрабеназин (ингибиторы везикулярного переносчика моноаминов VMAT2), а также нейролептики (оланзапин, рисперидон, галоперидол).
• Для коррекции психических расстройств: антидепрессанты (СИОЗС), анксиолитики, стабилизаторы настроения.
• Для лечения дистонии и ригидности: миорелаксанты, ботулинический токсин.

Немедикаментозная терапия

• Физическая и эрготерапия для поддержания подвижности и профилактики падений.
• Логопедическая помощь при дизартрии и дисфагии.
• Психологическая поддержка и психотерапия для пациентов и членов семей.

Прогноз

Средняя продолжительность жизни после появления симптомов составляет 15–20 лет. Наиболее частые причины смерти — аспирационная пневмония, инфекции, суицид, осложнения, связанные с обездвиженностью.

Эпидемиология

Распространённость болезни Хантингтона в популяциях европейского происхождения составляет примерно 5–10 случаев на 100 000 человек. В России точные данные отсутствуют, но по оценкам, число больных может составлять несколько тысяч человек. В Азии и Африке заболеваемость значительно ниже.

Социальные и этические аспекты

Болезнь Хантингтона представляет собой тяжёлое бремя для пациентов и их семей. Высокий риск передачи потомству ставит сложные этические вопросы, связанные с репродуктивным выбором (пренатальная диагностика, преимплантационное генетическое тестирование, ЭКО). В ряде стран действуют программы поддержки семей, затронутых заболеванием.

В России функционируют общественные организации, такие как «Хантингтон-помощь» (организация может быть включена в реестр некоммерческих организаций, выполняющих функции иностранного агента — статус необходимо уточнять на момент обращения), оказывающие информационную и психологическую поддержку пациентам и их родственникам.

Исследования и перспективы

Активно разрабатываются методы патогенетической терапии, направленные на снижение продукции мутантного хантингтина. К ним относятся:

• антисмысловые олигонуклеотиды (например, тоторсен — препарат, проходивший клинические испытания, но не показавший достаточной эффективности);
• РНК-интерференция;
• генная терапия (введение нормальной копии гена или редактирование генома с помощью CRISPR/Cas9);
• иммунотерапия (моноклональные антитела, связывающие мутантный белок).

По состоянию на 2024 год ни один из этих методов не одобрен для клинического применения, однако исследования продолжаются.

Источники

1. Huntington G. On Chorea. The Medical and Surgical Reporter. 1872;26:317-321.
2. MacDonald M.E., Ambrose C.M., Duyao M.P., et al. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington's disease chromosomes. Cell. 1993;72(6):971-983.
3. Ross C.A., Tabrizi S.J. Huntington's disease: from molecular pathogenesis to clinical treatment. The Lancet Neurology. 2011;10(1):83-98.
4. Bates G.P., Dorsey R., Gusella J.F., et al. Huntington disease. Nature Reviews Disease Primers. 2015;1:15005.
5. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения РФ «Болезнь Хантингтона» (утверждены в 2020 г.).
6. Roos R.A.C. Huntington's disease: a clinical review. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2010;5:40.