Открыть сервис
Главная → Блог → Глюкагон

Глюкагон

Глюкагон — это полипептидный гормон, вырабатываемый альфа-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Относится к классу контринсулярных гормонов, оказывающих на метаболизм действие, противоположное инсулину. Основная физиологическая функция глюкагона заключается в повышении концентрации глюкозы в крови за счёт стимуляции гликогенолиза и глюконеогенеза в печени. Глюкагон также участвует в регуляции липидного обмена и аппетита.

История открытия

В 1921 году канадские учёные Фредерик Бантинг и Чарльз Бест, работавшие под руководством Джона Маклеода, выделили инсулин из поджелудочной железы. В ходе экспериментов они заметили, что введение некоторых экстрактов поджелудочной железы вызывает не снижение, а кратковременное повышение уровня глюкозы в крови. Это явление первоначально объясняли загрязнением препаратов.

В 1923 году американский физиолог Кимбалл и его коллега Мёрлин впервые описали гипергликемический эффект, вызываемый примесью в экстрактах поджелудочной железы. Они назвали это вещество «глюкагон» (от греч. γλυκύς — сладкий и ἄγω — веду). Однако выделить чистый глюкагон удалось только в 1953 году, когда группа учёных во главе с Уильямом Сазерлендом и Кристианом де Дювом очистила его из поджелудочной железы свиньи. В 1955 году была установлена аминокислотная последовательность глюкагона, состоящая из 29 аминокислот. За исследования в области гормонов и механизмов их действия Уильям Сазерленд в 1971 году получил Нобелевскую премию по физиологии или медицине.

Химическая структура и синтез

Глюкагон представляет собой одноцепочечный полипептид, состоящий из 29 аминокислотных остатков (молекулярная масса около 3485 Да). Его первичная структура высококонсервативна у млекопитающих: человеческий глюкагон идентичен глюкагону свиньи, коровы и крысы. Ген, кодирующий глюкагон, расположен на длинном плече 2-й хромосомы (2q36-q37). В результате альтернативного сплайсинга из одного гена образуются несколько пептидов, включая глюкагон, глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и глюкагоноподобный пептид-2 (GLP-2).

Синтез глюкагона происходит в альфа-клетках поджелудочной железы, а также в L-клетках кишечника (где преимущественно образуются GLP-1 и GLP-2). В альфа-клетках предшественник глюкагона — проглюкагон — расщепляется протеазами до зрелого гормона. Глюкагон хранится в секреторных гранулах и высвобождается в ответ на стимулы.

Регуляция секреции

Стимуляторы секреции

  • Гипогликемия — снижение концентрации глюкозы в крови ниже 3,5–4,0 ммоль/л является главным физиологическим стимулом. Альфа-клетки напрямую чувствуют уровень глюкозы через транспортеры GLUT1 и метаболические пути.
  • Аминокислоты — особенно аргинин и аланин, стимулируют секрецию глюкагона. Это важно для предотвращения гипогликемии после белковой пищи.
  • Симпатическая нервная система — активация бета-адренорецепторов на альфа-клетках усиливает выделение глюкагона (например, при стрессе, физической нагрузке).
  • Гормоны — холецистокинин, гастрин, кортизол, гормон роста.

Ингибиторы секреции

  • Гипергликемия — высокий уровень глюкозы подавляет секрецию глюкагона.
  • Инсулин — паракринное действие инсулина из бета-клеток ингибирует альфа-клетки.
  • Соматостатин — выделяемый дельта-клетками поджелудочной железы, подавляет секрецию глюкагона.
  • GLP-1 — глюкагоноподобный пептид-1, образующийся в кишечнике, также ингибирует секрецию глюкагона.

Механизм действия

Глюкагон действует через специфический рецептор глюкагона (GCGR), относящийся к семейству рецепторов, связанных с G-белками. Рецептор экспрессируется преимущественно в печени, почках, жировой ткани, сердце и головном мозге. Связывание глюкагона с рецептором активирует G-белок (Gs), что приводит к повышению активности аденилатциклазы и увеличению внутриклеточного уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). цАМФ, в свою очередь, активирует протеинкиназу A (PKA), которая фосфорилирует ключевые ферменты метаболизма.

Основные эффекты

  • Гликогенолиз — PKA активирует гликогенфосфорилазу, что приводит к расщеплению гликогена в печени до глюкозо-6-фосфата, который затем дефосфорилируется и выходит в кровь. Этот эффект развивается в течение нескольких минут.
  • Глюконеогенез — глюкагон стимулирует синтез глюкозы из неуглеводных предшественников (лактата, аминокислот, глицерина) в печени. Он увеличивает активность ключевых ферментов глюконеогенеза (фосфоенолпируваткарбоксикиназа, фруктозо-1,6-бисфосфатаза) и снижает активность ферментов гликолиза (пируваткиназа).
  • Липолиз — в жировой ткани глюкагон активирует липазу, расщепляющую триглицериды на свободные жирные кислоты и глицерин. Свободные жирные кислоты поступают в кровь и могут использоваться как источник энергии.
  • Кетогенез — в печени глюкагон стимулирует окисление жирных кислот и образование кетоновых тел (ацетоацетата, бета-гидроксибутирата).
  • Снижение синтеза гликогена и липогенеза — глюкагон подавляет активность гликогенсинтазы и ацетил-КоА-карбоксилазы, что препятствует накоплению гликогена и жиров.

Физиологическая роль

Глюкагон является ключевым гормоном, обеспечивающим поддержание нормогликемии в периоды голодания, между приёмами пищи и при физической нагрузке. Вместе с инсулином он образует «глюкагон-инсулиновый баланс», который определяет направление метаболических потоков: после еды преобладает инсулин, стимулирующий запасание питательных веществ; натощак — глюкагон, мобилизующий внутренние резервы.

Глюкагон также участвует в регуляции аппетита: он оказывает анорексигенное действие (снижает чувство голода) через центральные механизмы. Кроме того, глюкагон стимулирует секрецию инсулина и соматостатина, а также оказывает инотропное и хронотропное действие на сердце (увеличивает силу и частоту сокращений).

Клиническое значение

Диагностика

  • Определение уровня глюкагона используется для диагностики глюкагономы — редкой опухоли альфа-клеток поджелудочной железы. Для глюкагономы характерны высокие уровни глюкагона (более 500–1000 пг/мл), а также клинические проявления: некролитическая мигрирующая эритема, сахарный диабет, потеря веса, тромбозы.
  • Тест с глюкагоном — введение глюкагона используется для оценки функции бета-клеток (стимуляция секреции С-пептида) и для диагностики феохромоцитомы (выброс катехоламинов).

Терапевтическое применение

  • Гипогликемия — глюкагон является препаратом первой помощи при тяжёлой гипогликемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа, когда пероральный приём углеводов невозможен. Вводится внутримышечно, подкожно или внутривенно. Эффект наступает через 5–15 минут и длится около 30–60 минут. Выпускается в виде готовых шприц-ручек (например, GlucaGen, Baqsimi — назальный спрей).
  • Диагностические процедуры — глюкагон используется для расслабления гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта при эндоскопических и рентгенологических исследованиях (например, при КТ-колонографии).
  • Кардиология — в редких случаях глюкагон применяется при передозировке бета-блокаторов или блокаторов кальциевых каналов для стимуляции сердечной деятельности.

Патологические состояния

  • Сахарный диабет 2-го типа — у таких пациентов часто наблюдается гиперальфаглюкагонемия (повышенный уровень глюкагона) натощак и после еды, что способствует гипергликемии. Это связано с нарушением ингибирующего действия инсулина и GLP-1 на альфа-клетки. В связи с этим разрабатываются препараты, блокирующие рецептор глюкагона, для лечения диабета.
  • Глюкагонома — злокачественная опухоль альфа-клеток, характеризующаяся гиперсекрецией глюкагона. Лечение включает хирургическое удаление, химиотерапию (стрептозоцин, дакарбазин) и симптоматическую терапию (соматостатин, инсулин).
  • Гипогликемия при инсулиноме — введение глюкагона может временно купировать гипогликемию, вызванную избытком инсулина.

Исследования и перспективы

В последние десятилетия глюкагон и его рецептор стали мишенью для разработки новых лекарственных средств. Антагонисты рецептора глюкагона (например, LY2409021, MK-0893) проходят клинические испытания для лечения сахарного диабета 2-го типа и ожирения. Показано, что блокада глюкагоновой сигнализации снижает уровень глюкозы и способствует уменьшению массы тела.

Кроме того, изучаются агонисты рецептора глюкагона как средства для лечения ожирения (стимуляция липолиза и термогенеза). Разрабатываются двойные и тройные агонисты, воздействующие одновременно на рецепторы глюкагона, GLP-1 и GIP (например, ретатрутид), которые показывают многообещающие результаты в снижении веса и улучшении метаболического контроля.

Источники

BFOmetr — база данных и аналитика по компаниям России.

На главную BFOmetr →

Похожие материалы