Дарзалекс — ингибитор протеасом¶

Дарзалекс (международное непатентованное наименование — дарзалекс; англ. darzalex) — торговое наименование лекарственного препарата на основе моноклонального антитела даратумумаба, применяемого в терапии множественной миеломы и некоторых других гематологических заболеваний. Действующее вещество — даратумумаб (daratumumab) — представляет собой человеческое моноклональное антитело IgG1-каппа, направленное против белка CD38, который экспрессируется на поверхности клеток множественной миеломы и ряда других клеток. Препарат выпускается в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий и раствора для подкожного введения.

¶История

Даратумумаб был разработан нидерландской биотехнологической компанией Genmab совместно с американской фармацевтической корпорацией Janssen Biotech (подразделение Johnson & Johnson). В доклинических исследованиях было установлено, что CD38 — перспективная мишень для терапии множественной миеломы, поскольку этот белок обильно представлен на злокачественных плазматических клетках.

В 2015 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило даратумумаб под торговым наименованием Darzalex для лечения пациентов с множественной миеломой, получивших несколько линий предшествующей терапии. В последующие годы показания расширялись: препарат стали применять в первой линии, в комбинациях с другими противоопухолевыми средствами, а также при подкожном введении.

В Российской Федерации даратумумаб зарегистрирован и включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Препарат применяется в специализированных гематологических центрах, в том числе в рамках программ высокотехнологичной медицинской помощи.

¶Механизм действия

Даратумумаб связывается с эпитопом на молекуле CD38, что запускает несколько механизмов уничтожения опухолевых клеток:

• Комплемент-зависимая цитотоксичность — активация системы комплемента и лизис клеток-мишеней.
• Антителозависимая клеточная цитотоксичность — привлечение естественных киллеров и макрофагов.
• Антителозависимый клеточный фагоцитоз — поглощение опухолевых клеток фагоцитами.
• Прямая индукция апоптоза — программируемая гибель клеток при перекрёстном связывании рецепторов.
• Подавление активности CD38-экспрессирующих иммуносупрессорных клеток — изменение микроокружения костного мозга.

CD38 также обладает ферментативной активностью, участвуя в метаболизме нуклеотидов; его блокирование дополнительно влияет на опухолевое микроокружение.

¶Показания и применение

Основное показание — множественная миелома. Даратумумаб применяется как в монотерапии (у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением), так и в составе комбинированных схем:

Комбинированные режимы существенно повышают частоту и глубину ответа, включая достижение минимальной остаточной болезни. Препарат изучается также при AL-амилоидозе, некоторых лимфопролиферативных заболеваниях и в трансплантационных протоколах.

¶Способы введения и дозирование

Изначально даратумумаб вводился внутривенно. Внутривенные инфузии занимают несколько часов и требуют премедикации для снижения риска инфузионных реакций. Позднее была разработана подкожная форма с использованием рекомбинантной гиалуронидазы (даратумумаб + гиалуронидаза), что сократило время введения до нескольких минут и уменьшило нагрузку на медицинский персонал. Подкожная форма сопоставима по эффективности с внутривенной.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные явления:

• инфузионные реакции (при внутривенном введении);
• нейтропения, тромбоцитопения, анемия;
• утомляемость, лихорадка;
• инфекции верхних дыхательных путей, пневмонии;
• реакции в месте инъекции (при подкожном введении).

Даратумумаб связывается с CD38 на эритроцитах, что может искажать результаты определения группы крови и проб на совместимость (ложноположительный результат непрямой пробы Кумбса). Это учитывается при подготовке к трансфузиям.

¶Значение

Даратумумаб стал одним из первых моноклональных антител, нацеленных на CD38, и заметно изменил подходы к лечению множественной миеломы, особенно у пациентов с рецидивами. Внедрение подкожной формы повысило доступность терапии и удобство для пациентов. Препарат входит в международные и российские клинические рекомендации по лечению множественной миеломы.

¶Источники

• Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Дарзалекс.
• Клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы.
• Обзоры FDA и EMA по одобрению даратумумаба.
• Публикации в рецензируемых гематологических журналах.