Множественная миелома

Множественная миелома (миеломная болезнь, болезнь Рустицкого — Калера) — это злокачественное заболевание крови, относящееся к группе парапротеинемических гемобластозов. Характеризуется неконтролируемой пролиферацией плазматических клеток (клонов) в костном мозге, которые продуцируют патологический иммуноглобулин (парапротеин) или его фрагменты. Болезнь приводит к поражению костной ткани, почек, анемии и иммунодефициту.

История

Впервые заболевание описано в 1845 году английским врачом Уильямом Макинтайром, который обнаружил в моче пациента необычное вещество, названное впоследствии белком Бенс-Джонса (по имени химика Генри Бенс-Джонса, подтвердившего его природу). В 1873 году русский хирург Иван Рустицкий и в 1889 году австрийский врач Отто Калер независимо друг от друга описали клинические проявления болезни, связав их с поражением костного мозга. Термин «миелома» ввёл в 1873 году патолог Йозеф фон Реклингхаузен.

Долгое время множественная миелома считалась редким и неизлечимым заболеванием. Значительный прогресс в понимании её патогенеза и лечении произошёл во второй половине XX века, когда были разработаны химиотерапевтические протоколы (алкилирующие агенты, кортикостероиды), а затем — таргетные препараты (ингибиторы протеасом, иммуномодуляторы) и иммунотерапия.

Эпидемиология

Множественная миелома составляет около 1–2% всех злокачественных новообразований и примерно 10–15% гематологических злокачественных опухолей. Заболеваемость в мире — 4–6 случаев на 100 000 населения в год. В России, по данным за 2022 год, заболеваемость составляет около 3,5 случая на 100 000 населения, с тенденцией к росту.

Средний возраст пациентов на момент постановки диагноза — 65–70 лет. Менее 5% случаев диагностируется у лиц моложе 40 лет. Мужчины болеют несколько чаще женщин (соотношение 1,4:1). Факторы риска включают: возраст, мужской пол, африканское происхождение, ожирение, воздействие ионизирующего излучения, некоторые химические вещества (бензол, пестициды), а также наличие моноклональной гаммапатии неясного значения (MGUS) — предшествующего состояния.

Этиология и патогенез

Точная причина возникновения множественной миеломы неизвестна. Считается, что заболевание развивается в результате многоступенчатого процесса накопления генетических мутаций в постгерминативных B-лимфоцитах (плазмобластах). Ключевые события включают:

• Первичные транслокации в локусе гена тяжёлой цепи иммуноглобулина (14q32) — затрагивают гены, регулирующие клеточный цикл (CCND1, MAF, FGFR3).
• Вторичные мутации — активация онкогенов (NRAS, KRAS, BRAF) и инактивация супрессоров (TP53, CDKN2C).
• Дисрегуляция сигнальных путей — NF-κB, JAK/STAT, PI3K/Akt/mTOR.
• Влияние микроокружения костного мозга — стромальные клетки, остеокласты и цитокины (IL-6, VEGF, RANKL) поддерживают рост и выживание миеломных клеток.

Злокачественные плазматические клетки продуцируют моноклональный иммуноглобулин (M-белок) или его лёгкие цепи (белок Бенс-Джонса). Избыток парапротеина вызывает поражение почек (миеломная нефропатия), а также угнетает нормальный гуморальный иммунитет. Активация остеокластов под действием RANKL и других факторов приводит к остеолизу (разрушению костной ткани) и гиперкальциемии.

Классификация

По стадии и прогнозу (системы стадирования)

Система Durie-Salmon (1975) — основана на уровне гемоглобина, кальция, M-белка и наличии остеолитических поражений:

• Стадия I — низкая опухолевая масса (гемоглобин >100 г/л, кальций <2,6 ммоль/л, единичные очаги).
• Стадия II — промежуточная.
• Стадия III — высокая опухолевая масса (гемоглобин <85 г/л, кальций >3,0 ммоль/л, множественные остеолизы).

Международная система стадирования (ISS, 2005) — основана на уровне β2-микроглобулина и альбумина сыворотки:

• Стадия I — β2-МГ <3,5 мг/л, альбумин ≥35 г/л.
• Стадия II — не соответствует I или III.
• Стадия III — β2-МГ ≥5,5 мг/л.

Пересмотренная ISS (R-ISS, 2015) — дополнительно учитывает уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и наличие высокорисковых цитогенетических аномалий (del(17p), t(4;14), t(14;16)).

По цитогенетическому риску

• Стандартный риск — t(11;14), t(6;14), гипердиплоидия.
• Промежуточный риск — t(4;14), del(13q).
• Высокий риск — del(17p), t(14;16), t(14;20), амплификация 1q21.

По клинической форме

• Солитарная плазмоцитома — единичное опухолевое образование в кости или мягких тканях без системного поражения.
• Множественная миелома — классическая форма с диффузным поражением костного мозга.
• Плазмоклеточный лейкоз — редкая агрессивная форма с циркулирующими плазматическими клетками в крови (>20% лейкоцитов).

Клиническая картина

Симптомы множественной миеломы обусловлены тремя основными патогенетическими механизмами: поражением костей, почек и нарушением кроветворения.

Поражение костей

• Боли в костях — наиболее частый симптом (70–80% пациентов). Локализуются в пояснице, рёбрах, тазу, черепе. Боли усиливаются при движении и могут быть острыми при патологических переломах.
• Патологические переломы — возникают при минимальной травме или спонтанно. Чаще страдают позвонки (компрессионные переломы), рёбра, бедренная кость.
• Остеолиз — рентгенологически выявляются «штампованные» дефекты костной ткани (очаги просветления).
• Гиперкальциемия — развивается при массивном разрушении костей. Проявляется тошнотой, рвотой, запором, спутанностью сознания, полиурией.

Поражение почек

• Миеломная нефропатия — вызвана отложением лёгких цепей иммуноглобулинов в канальцах (нефротоксичность). Развивается у 20–40% пациентов.
• Хроническая почечная недостаточность — прогрессирует медленно, может быть первым проявлением болезни.
• Протеинурия Бенс-Джонса — обнаружение в моче лёгких цепей иммуноглобулинов (диагностический признак).

Гематологические нарушения

• Анемия — нормоцитарная, нормохромная, обусловлена замещением костного мозга опухолевыми клетками и угнетением эритропоэза.
• Лейкопения и тромбоцитопения — встречаются реже, на поздних стадиях.
• Повышенная вязкость крови — при высоком уровне M-белка (синдром гипервязкости): головные боли, нарушения зрения, сонливость, кровоточивость.

Иммунодефицит

• Угнетение нормального синтеза иммуноглобулинов (гипогаммаглобулинемия).
• Повышенная восприимчивость к бактериальным инфекциям (пневмококки, гемофильная палочка, кишечная палочка).

Другие проявления

• Неврологические симптомы — при компрессии спинного мозга (опухолевые массы или перелом позвонка): парезы, параличи, нарушение функции тазовых органов.
• Амилоидоз — отложение амилоида (лёгкие цепи) в тканях (сердце, почки, язык, суставы).

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании комплекса лабораторных и инструментальных исследований.

Лабораторные методы

• Общий анализ крови — анемия, повышение СОЭ, лейкопения.
• Биохимический анализ крови — гиперкальциемия, повышение креатинина, мочевины, β2-микроглобулина, ЛДГ.
• Электрофорез белков сыворотки и мочи — выявление M-градиента (моноклонального пика).
• Иммунофиксация — подтверждение типа M-белка (IgG, IgA, IgD, IgE, лёгкие цепи каппа или лямбда).
• Определение свободных лёгких цепей — чувствительный метод для диагностики и мониторинга.
• Белок Бенс-Джонса в моче — выявление лёгких цепей.

Инструментальные методы

• Скелетная рентгенография — обзорная рентгенография черепа, позвоночника, рёбер, таза, длинных костей. Выявляет остеолитические очаги, патологические переломы.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) — более чувствительна для выявления поражений позвоночника и мягких тканей.
• Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ/КТ) — позволяет оценить метаболическую активность очагов и выявить экстрамедуллярные поражения.
• Биопсия костного мозга — обязательный метод. Исследуется пунктат грудины или подвздошной кости. Критерий — >10% плазматических клеток в аспирате.
• Цитогенетический анализ — кариотипирование, FISH (флуоресцентная гибридизация in situ) для выявления прогностических аномалий.

Диагностические критерии (IMWG, 2014)

Для постановки диагноза множественной миеломы необходимо наличие:

1. Клональных плазматических клеток в костном мозге ≥10% или подтверждённая плазмоцитома.
2. Одного или более признаков поражения органов (CRAB-критерии):

• C (Calcium) — гиперкальциемия (>2,75 ммоль/л).
• R (Renal) — почечная недостаточность (креатинин >177 мкмоль/л).
• A (Anemia) — анемия (гемоглобин <100 г/л).
• B (Bone) — остеолитические поражения.

1. Или одного или более биомаркеров злокачественности (SLiM-критерии):

• S (Sixty) — >60% плазматических клеток в костном мозге.
• Li (Light chains) — соотношение вовлечённых/невовлечённых свободных лёгких цепей >100.
• M (MRI) — >1 очага поражения на МРТ.

Лечение

Лечение множественной миеломы зависит от возраста, общего состояния пациента, стадии и цитогенетического риска. Основные подходы включают индукционную терапию, консолидацию, поддерживающую терапию и, при возможности, аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК).

Индукционная терапия

• Для пациентов, кандидатов на ауто-ТГСК (обычно до 65–70 лет без сопутствующих заболеваний):
• Трёхкомпонентные схемы: бортезомиб + леналидомид + дексаметазон (VRd) — золотой стандарт.
• Альтернативы: карфилзомиб + леналидомид + дексаметазон (KRd), бортезомиб + циклофосфамид + дексаметазон (VCd).
• Для пациентов, не кандидатов на ауто-ТГСК (пожилые, с сопутствующими заболеваниями):
• Двухкомпонентные схемы: леналидомид + дексаметазон (Rd), бортезомиб + дексаметазон (Vd).
• Трёхкомпонентные схемы с пониженной интенсивностью: даратумумаб + леналидомид + дексаметазон (DRd), даратумумаб + бортезомиб + мелфалан + преднизолон (D-VMP).

Аутологичная трансплантация стволовых клеток

• Проводится после индукционной терапии у пациентов с хорошим ответом.
• Включает мобилизацию стволовых клеток (циклофосфамид + G-CSF), высокодозную химиотерапию (мелфалан 200 мг/м²) и инфузию стволовых клеток.
• Увеличивает медиану выживаемости на 2–3 года по сравнению с одной только химиотерапией.

Поддерживающая терапия

• После ауто-ТГСК или у пациентов, не получавших трансплантацию: леналидомид (перорально) в течение 2–3 лет или до прогрессирования.
• Альтернативы: бортезомиб, иксазомиб.

Таргетная и иммунотерапия

• Ингибиторы протеасом — бортезомиб, карфилзомиб, иксазомиб.
• Иммуномодуляторы (IMiD) — леналидомид, помалидомид.
• Моноклональные антитела — даратумумаб (анти-CD38), изатуксимаб (анти-CD38), элотузумаб (анти-SLAMF7).
• Ингибиторы гистондеацетилазы — панобиностат (в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном).
• CAR-T-клеточная терапия — идекабтаген виклейцел (ide-cel) и цилтакабтаген аутолейцел (cilta-cel) — показаны при рефрактерных формах.
• Биспецифические антитела — теклистамаб, элранатамаб (нацелены на CD3 и BCMA).

Лечение осложнений

• Костные поражения — бисфосфонаты (золедроновая кислота, памидронат) для снижения риска переломов и гиперкальциемии. Коррекция гиперкальциемии — гидратация, диуретики, кальцитонин.
• Почечная недостаточность — гидратация, коррекция гиперкальциемии, плазмаферез (при синдроме гипервязкости), диализ.
• Инфекции — профилактика антибиотиками (триметоприм/сульфаметоксазол), противогрибковыми препаратами, вакцинация (пневмококк, грипп).
• Анемия — эритропоэтин, переливание эритроцитарной массы.
• Синдром гипервязкости — плазмаферез.

Прогноз

Прогноз при множественной миеломе значительно улучшился за последние 20 лет. Медиана общей выживаемости при стандартном риске достигает 8–10 лет, при высоком риске — 2–3 года. Факторы неблагоприятного прогноза:

• Высокий цитогенетический риск (del(17p), t(4;14), t(14;16)).
• Повышенный уровень ЛДГ.
• Стадия III по R-ISS.
• Плазмоклеточный лейкоз.
• Рефрактерность к терапии.

Интересные факты

• Белок Бенс-Джонса, открытый в 1845 году, стал первым известным опухолевым маркёром.
• Множественная миелома — одно из первых заболеваний, для которого была разработана таргетная терапия (бортезомиб одобрен в 2003 году).
• В 2017 году FDA одобрило первую CAR-T-клеточную терапию для лечения рефрактерной миеломы (ide-cel).
• В России, по данным на 2023 год, пятилетняя выживаемость пациентов с множественной миеломой составляет около 50–60%, что ниже, чем в развитых странах (70–80%), из-за ограниченного доступа к современным препаратам и трансплантации.

Источники

• Клинические рекомендации «Множественная миелома» (Минздрав РФ, 2023).
• International Myeloma Working Group (IMWG) diagnostic criteria, 2014.
• Kumar S. et al. Multiple myeloma. Nature Reviews Disease Primers, 2017.
• Rajkumar S.V. Multiple myeloma: 2022 update on diagnosis, risk-stratification, and management. American Journal of Hematology, 2022.
• Данные эпидемиологического регистра злокачественных новообразований России (2022).