Дазатиниб — противоопухолевый препарат¶

Дазатиниб — синтетическое низкомолекулярное лекарственное средство, относящееся к классу ингибиторов тирозинкиназ и применяемое в онкогематологии для лечения хронического миелолейкоза и острого лимфобластного лейкоза с филадельфийской хромосомой. Препарат выпускается в форме таблеток для приёма внутрь и зарегистрирован под торговым наименованием «Спрайсел» (Sprycel). Он блокирует активность ряда аномальных белков-киназ, поддерживающих неконтролируемое размножение лейкозных клеток.

¶История создания

Дазатиниб был разработан американской фармацевтической компанией Bristol-Myers Squibb в начале 2000-х годов как препарат второго поколения после иматиниба — первого ингибитора тирозинкиназ, произвёдшего революцию в лечении хронического миелолейкоза. Несмотря на высокую эффективность иматиниба, у части пациентов со временем развивалась устойчивость к нему, что требовало поиска новых молекул.

Дазатиниб был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2006 году для лечения хронического миелолейкоза и острого лимфобластного лейкоза с филадельфийской хромосомой у пациентов с непереносимостью или резистентностью к предшествующей терапии. Позднее показания были расширены, и препарат стали применять в качестве терапии первой линии. В Российской Федерации дазатиниб зарегистрирован и включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

¶Механизм действия

Дазатиниб относится к ингибиторам тирозинкиназ — ферментов, которые переносят фосфатные группы на остатки тирозина в белках и тем самым передают сигналы, стимулирующие деление клетки. При хроническом миелолейкозе возникает специфическая хромосомная перестройка — филадельфийская хромосома, образующаяся в результате транслокации между хромосомами 9 и 22. В результате формируется гибридный ген BCR-ABL, кодирующий аномальную тирозинкиназу, которая постоянно активна и запускает бесконтрольную пролиферацию.

Дазатиниб связывается с активным и неактивным состояниями белка BCR-ABL и подавляет его работу. В отличие от иматиниба, он способен ингибировать большинство мутантных форм киназы, которые обеспечивают устойчивость к терапии первой линии. Кроме BCR-ABL, препарат воздействует на киназы семейства SRC и ряд других мишеней, что расширяет его противоопухолевый спектр, но одновременно обусловливает часть побочных эффектов.

¶Показания и применение

Основные показания к назначению дазатиниба:

хронический миелолейкоз в хронической фазе у взрослых и детей старше одного года;
хронический миелолейкоз в фазах акселерации и бластного криза при резистентности или непереносимости иматиниба;
острый лимфобластный лейкоз с филадельфийской хромосомой у взрослых с резистентностью к предшествующей терапии.

Препарат принимают внутрь один раз в сутки независимо от приёма пищи; дозировка подбирается индивидуально в зависимости от фазы заболевания, возраста и переносимости. Лечение проводится под контролем гематолога с регулярным исследованием анализа крови и оценкой цитогенетического ответа — снижения доли клеток с филадельфийской хромосомой в костном мозге.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные явления при терапии дазатинибом — цитопении (снижение числа лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов), отёки, в том числе плевральный выпот, диарея, головная боль, кожная сыпь и утомляемость. К серьёзным осложнениям относятся нарушения ритма сердца, удлинение интервала QT, лёгочная гипертензия и кровотечения. В связи с этим требуется мониторинг функции сердца и дыхательной системы.

Дазатиниб противопоказан при беременности, поскольку способен оказывать токсическое действие на плод. Женщинам детородного возраста во время лечения рекомендуется использовать надёжную контрацепцию. Препарат может взаимодействовать с другими лекарствами, изменяющими активность ферментов печени, в частности с ингибиторами и индукторами цитохрома CYP3A4, что требует коррекции дозы.

¶Значение в терапии

Дазатиниб стал одним из ключевых препаратов второго поколения в лечении BCR-ABL-позитивных лейкозов. Его появление позволило существенно улучшить прогноз для пациентов, у которых развилась резистентность к иматинибу, а также расширило возможности выбора терапии первой линии. В клинических исследованиях дазатиниб демонстрировал более быстрое и глубокое подавление лейкозного клона по сравнению с иматинибом у части больных.

Вместе с тем применение препарата сопряжено с риском серьёзных осложнений, что делает необходимым тщательный отбор пациентов и постоянное наблюдение. Дальнейшие исследования направлены на оптимизацию режимов дозирования, изучение комбинаций с другими агентами и поиск новых ингибиторов тирозинкиназ, способных преодолевать резистентность, включая мутацию T315I, к которой дазатиниб неэффективен.

¶Интересные факты

Название действующего вещества строится по общей схеме наименований ингибиторов тирозинкиназ, оканчивающихся на «-иниб».
Дазатиниб стал вторым после иматиниба одобренным ингибитором BCR-ABL, что закрепило концепцию таргетной терапии в онкогематологии.
Мутация T315I в гене BCR-ABL делает опухолевые клетки устойчивыми как к иматинибу, так и к дазатинибу, что стимулировало разработку препаратов третьего поколения.

Источники: инструкции по медицинскому применению препарата Спрайсел; рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза; материалы FDA по одобрению дазатиниба; обзоры по ингибиторам тирозинкиназ в онкогематологии.